[发明专利]MGLU2激动剂

说明书

本发明涉及mGlu2激动剂化合物、其特定的前药及它们的盐和溶剂合物，更具体而言，本发明涉及新的4-取代的双环[3.1.0]己烷化合物、其特定的前药及它们的盐和溶剂合物以及该化合物、特定的前药及它们的盐和溶剂合物的药物组合物和治疗用途。

L-谷氨酸是中枢神经系统中的主要兴奋性神经递质，称作兴奋性氨基酸。代谢型谷氨酸(mGlu)受体是调节神经元兴奋性的G蛋白偶联受体。神经或精神障碍的治疗已经与mGlu兴奋性氨基酸受体的选择性活化相关。多项研究支持II组mGlu受体(包括mGlu2和/或mGlu3)活化可用于治疗精神分裂症。更具体而言，近期数据显示mGlu2/3受体激动剂具有抗精神病特性并且可以提供精神分裂症治疗的新的供选项。研究显示，mGlu2/3激动剂的抗精神病活性是mGlu2介导的。研究还显示，mGlu2/3激动剂具有抗焦虑、抗抑郁和神经保护特性。因此，mGlu2激动剂可用于治疗精神障碍如双相性精神障碍(也称作躁狂抑郁性障碍)、精神分裂症、抑郁和广泛性焦虑症。

WO9717952公开了一些4-取代的双环[3.1.0]己烷化合物，它们被证实是代谢型谷氨酸受体的拮抗剂或激动剂。WO03104217公开了双环[3.1.0]己烷和杂双环[3.1.0]己烷化合物，它们被证实是mGluR2受体激动剂化合物的前药形式。

过度的谷氨酸能状况(glutamatergic tone)已经牵连在中枢神经系统的多种疾病状态中；然而，在临床实践中缺少有效校正这种病理生理状态的活性剂。特别地，由于缺少具有适当的药物样特性的mGlu2激动剂，尚未实现临床应用。因此，对有效力的有效mGlu2激动剂仍然存在需求。本发明提供了作为新的4-取代的双环[3.1.0]己烷化合物、包括其特定的前药，它们提供了适于临床研发的增加的生物利用度，为有效力的和有效的mGlu2激动剂。本发明的这种新化合物可以解决有效力地和有效地治疗精神障碍如双相性精神障碍、精神分裂症、抑郁和广泛性焦虑症的需求。

本发明提供了下式化合物或其可药用盐或该盐的溶剂合物：

其中

R¹是氢，R²是氢，且R³是氢；

R¹是氢，R²是(2S)-2-氨基丙酰基，且R³是氢；

R¹是氢，R²是(2S)-2-氨基-4-甲基硫基-丁酰基，且R³是氢；

R¹是氢，R²是(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基，且R³是氢；

R¹是氢，R²是2-氨基乙酰基，且R³是氢；

R¹是苄基，R²是氢，且R³是苄基；或

R¹是(2-氟苯基)甲基，R²是氢，且R³是(2-氟苯基)甲基。

本发明提供了(1R，2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐。

作为一项具体实施方案，本发明提供了(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸。

本发明提供了(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基]-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐。

作为一项具体实施方案，本发明提供了(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基]-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸盐酸盐。

本发明提供了(1R,2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基硫基-丁酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐。