[发明专利]单纯疱疹病毒疫苗

说明书

交叉参考相关申请

本申请要求2009年12月21日提交的美国临时申请61/288,836的优先权和权益。该在先申请通过引用整体并入本文。

发明领域

本申请主要涉及可用于免疫患者以抵抗与慢性生殖器溃疡相关的单纯疱疹病毒2型(HSV-2)感染的疫苗。疫苗利用已被工程改造以表达高水平HSV-2糖蛋白D抗原(gD2)的复制缺陷型HSV-2病毒。在优选实施方案中，所述HSV-2病毒还表达一种或多种免疫调节基因，例如IL15和/或HSV-1或HSV-2主要抗原例如gB或gC。

发明背景

单纯疱疹病毒(HSV)和HSV感染

单纯疱疹病毒2型(HSV-2)是生殖器溃疡疾病的首要原因。其可引起急性生产性感染和特征在于不可预测的周期性流行的长期潜伏感染(66)。除了引起终生复发性生殖器溃疡外，HSV感染还是AIDS患者的主要担忧。已证明，生殖器HSV-2感染使性行为感染HIV感染(sexuallyacquiring HIV infection)的风险增加至3倍(20)，并且在亚洲，该风险的增加可促成25-35%的伴随性HIV感染(incident HIV infection)(1)。

虽然大多数具有症状的HSV原发感染的严重度和持续时间可通过利用阿昔洛韦、伐昔洛韦或泛昔洛韦的口服或静脉内治疗减轻，但抗病毒疗法既不能防止从原发感染建立潜伏感染，也不能减少随后的复发(66)。过去20年中生殖器疱疹在美国的持续传播(19)和抗现有抗病毒药物的HSV的递增的发病率表明，需要抗HSV感染的安全有效的疫苗(31，60)。此外，HSV抑制疗法导致感染了HSV-2和HIV的妇女的生殖器粘膜和血浆中的HIV水平显著降低的发现(52)表明，有效的HSV疫苗还可对HIV感染的控制具有重大影响(1，31)。

HSV-2糖蛋白D(gD2)

HSV糖蛋白D(gD)是在感染的细胞的表面(21)以及病毒包膜(24)上表达的最主要的病毒抗原之一。gD是病毒进入细胞所必需的并且是抗HSV感染的中和抗体的主要靶(12、49、53)。此外，gD是HSV感染的人和鼠模型中的CD4⁺T细胞(包括CD4⁺T细胞的细胞毒性)和CD8⁺T细胞的主要病毒靶(27,28,30,34,47,65,75)。由于这些原因，gD已成为HSV亚单位疫苗开发的主要焦点(32，60)。

在第3期临床试验中，Stanberry等人显示，利用来自HSV-2的重组gD(gD2)与佐剂AS04的组合的接种在保护HSV-血清阴性妇女免受生殖器疱疹疾病的发展中提供了73-74%的功效(62)。然而在男性和对于HSV-1呈血清阳性的受试者中未观察到显著的功效。虽然在免疫的宿主中检测到gD2特异性体液和CD4+T细胞应答，但还不清楚gD2/AS04在引发CD8+T细胞应答中是否有效(31，32)。该研究表明，存在对引发针对gD2和其它HSV病毒抗原的更广泛的体液以及CD4和CD8T细胞应答的HSV疫苗的需要(29,31,32)。

病毒疫苗

已有不少文献报道，能够在宿主中从头合成免疫原的活病毒疫苗诱导比仅由肽或蛋白质组成的疫苗更广和更持久的免疫应答。已开发了多种形式的复制缺陷型HSV和神经减毒的(neuroattenuated)、具有复制能力的突变体，并且经测试它们具有作为抗HSV感染的疫苗的潜能(US 7,223,411;(18))。

因为复制缺陷型病毒和神经减毒的突变体可与野生型病毒一起共复制或在野生型病毒的背景中变得具有复制能力，因此它们用作人疫苗的用途导致了安全问题，特别是在具有潜伏HSV感染的个体中(33)。复制缺陷型HSV-1突变体可使啮齿类动物脑中的潜伏HSV-1立即早期启动子再活化的观察结果已引起了关于下述可能性的另外的安全问题：此类重组体触发潜伏感染的个体中的生产性病毒感染的爆发的可能性(63)。因此，理想的复制缺陷型重组HSV疫苗不仅应当具有表达广谱的病毒编码的抗原的能力，而且还应当编码当在相同细胞内遭遇时可阻止野生型HSV的裂解性感染的独特功能。这样的安全机制可使通过疫苗载体与野生型病毒在宿主中的重组引起的疫苗病毒的潜在爆发降至最低水平。

发明概述