[发明专利]关于对聚乙二醇干扰素和利巴韦林应答的与预治疗血清IP-10定量结合的IL28B基因多态性的预测值相比这些生物标记中任何单独一种增强

说明书

本发明涉及一种方法，所述方法将IL28B基因型测定与IP-10的预治疗血清水平测量结合，以预测感染HCV的个体患者对聚乙二醇干扰素和利巴韦林持续病毒应答(SVR)或不应答的结果。

作为黄病毒科的成员的丙型肝炎病毒(HCV)是一种能导致慢性肝炎的血源性病毒，并可导致肝纤维化、肝硬变和癌症。世界范围内约1亿7000万人感染HCV，但治疗选择有限。治疗慢性丙型肝炎目前的护理标准由每周注射一次聚乙二醇化干扰素α(IFN-α)和每日口服两次利巴韦林构成(Fried和Hadziyannis, 2004, Semin Liver Dis 24 Suppl 2, 47-54)。然而，接受48周疗程后，仅40-50%的感染基因型1或4的患者达到持续的病毒应答(SVR)，相比之下感染基因型2或3的患者为80%。由此可见，显然病毒基因型部分决定IFN-α/利巴韦林治疗应答。此外，当前的护理标准通常伴随副作用，例如抑郁和贫血 (Fried和Hadziyannis, 2004)。因此对HCV患者而言，存在对新型更有效更安全治疗的选择的未满足医学需要。

因而对治疗HCV基因型1的护理标准目前包括服用48周的聚乙二醇IFN-α和利巴韦林，24周的随访以确定是否达到持续病毒应答。持续病毒应答(SVR)定义为治疗停止后至少24周检测不到HCV RNA。关于利用这些药剂治疗的持续时间、费用和死亡率已在本领域构成以下需求：更好地理解应答和提前识别可从修改治疗策略中受益的患者。

近期已产生的资料显示对IFN-α应答的遗传贡献(genetic contribution)，其中在来自不同种族背景的HCV感染个体中IL28B多态性与临床测定的病毒清除率之间有很强的关联。该资料支持宿主部分决定先前与细胞因子血清标记相关的治疗失败，其中最相关的是在开始治疗前测定的IP-10血清水平。

显示抗HCV活性的IFN-λ蛋白质由IL28A/B和IL29基因编码(Kotenko,等，2003, Nature Immunol. 4:69; Sheppard等，2003, Nature Immunol. 4:63)，而IL28B基因编码干扰素-λ3 (IFN-λ3)。近期研究已识别了一种单核苷酸多态性（SNP）(rs12979860, SEQ ID NO: 1) ，其位于IL28B基因上游3千碱基(3kb)处，可作为治疗应答的潜在预测标记(Ge等，2009, Nature 461:399)。该发现由其他使用其他临近IL28B基因的SNP标记(rs12980275, SEQ ID NO: 2和rs8099917, SEQ ID NO: 3)的独立研究所证实(Suppiah等，2009, Nature Genetics 41:1100; Tanaka等，2009,Nature Genetics 41:1105)。有利的突体显示与多于应答HCV药物治疗的两倍差异紧密关联。在多种族群体中，约80%具有两个有利变体拷贝的患者在IFN-α治疗期间清除了病毒，并且在治疗后24周时间中仍不存在病毒。该遗传关联似乎在包括欧洲、非洲和亚洲患者在内的所研究的所有族群中的应答预测都是重要的。这些研究也提供了以下初步证据：在外周血单核细胞(PBMC)中IL28B mRNA表达受与对IFN-α治疗的增强应答相关的IL28B基因型影响。在后期的研究中，该基因型也显示大大地增强了在欧洲和非洲裔个体中HCV感染的自然分辨率(natural resolution) (Thomas等，2009,Nature 461:798)。这些研究还为在个性化医学设定中预测对的IFN-α的应答提供了一定希望。