[发明专利]抗体的配制品

说明书

技术领域

本发明涉及抗体的稳定配制品。优选的稳定配制品包括：25-250mg/ml抗体，10至30mM缓冲物质，1%至15%多元醇，0.001%至0.05%表面活性剂以及pH从5至7.5。本发明另外的方面特征是制备上述配制品的方法。

背景技术

单克隆抗体（mAb）允许表征在细胞表面上表达的生理学重要的分子。“白细胞分化簇”或抗原（CD）限定于免疫系统的细胞中（scholossman,S.F.et al.(1994)Immunol.Today15(3);98）。在淋巴样细胞个体发育发展过程中CD在它们分化和成熟中，在细胞识别和附着的机制中，以及在免疫应答期间在活化和增殖机制中作用的定义已经导致将它们对应的mAb用于诊断和免疫治疗中，其中有前途的结果见于（Dantal,J.et al.(1991)Curr.Opin.Immunol.3:740）。

生物技术发展的最新进展以足够大量数量提供了广泛多样的生物学活性多肽用作药物。然而，由于多种物理不稳定性（包括变性以及形成可溶性或不可溶性聚集体），以及多种化学不稳定性（例如水解、氧化、以及脱酰胺作用），这些多肽可能失去它们潜在的生物活性。在液体药物配制品中这些多肽的稳定性可能例如受多种因素影响，例如pH、离子强度、温度、冷冻-融化重复循环、以及暴露于机械剪切力（例如在处理过程中发生的）。由于物理搅拌以及在溶液中以及在储存小瓶中液-气界面处多肽分子的相互作用，也可能发生聚集体形成和生物活性丧失。

US20030190316涉及包含处于甘氨酸缓冲剂和/或组氨酸缓冲剂中抗体的稳定制剂并且还提供了用于制备包含蛋白的稳定制剂的方法，包括用一种碱性氨基酸或一种碱性氨基酸衍生物或其一种盐来调节pH。

当已经配制了多种液体药物组合物以稳定包含在其中的多肽生物活性时，对于医学从业人员而言在液体配制品中多肽的降解不断地产生问题。因此，对于包括促进多肽组分稳定性的生理学相容性稳定剂的另外的药物组合物存在需要，由此保持了它们的疗效。

发明目的

本发明的主要目的是获得包括抗体、缓冲剂以及一种或多种药学上可接受赋形剂的配制品。

本发明另一个目的是获得包括一种抗体或其片段、一种缓冲剂以及溶解保护剂的配制品。

本发明又另一个目的是获得抗体的稳定配制品。

发明内容

因此本发明涉及一种组氨酸-海藻糖配制品，包括T1h抗体、组氨酸缓冲剂、海藻糖以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中当在40℃下孵化时所述组氨酸海藻糖配制品减少HMWP（1.4-1.1）/1.4×100%；一种组氨酸-海藻糖的抗体配制品，包括a）约25mg/ml至约250mg/ml抗体，b）提供pH5至pH7.5的组氨酸缓冲剂；一种组氨酸-海藻糖的抗体配制品，包括a）约50mg/ml至约250mg/ml的T1h抗体，b）提供pH5至pH7.5的组氨酸缓冲剂，c）约0.001%至约0.05%非离子型表面活性剂；以及一种组氨酸-海藻糖的抗体配制品，包括a）约100mg/ml至约250mg/ml的T1h抗体，b）提供pH5至pH7.5的组氨酸缓冲剂，c）约0.001%至约0.05%非离子型表面活性剂以及d）溶解保护剂和/或冷冻保护剂。

附图说明

图1：在所评估的不同配制品的研究过程中pH变率。

图2：在所评估的不同配制品的研究过程中同渗质量摩尔浓度（osmolality）数值。

图3：归一化的荧光图显示在不同条件下孵化的不同配制品中样品的图谱和λ最大值是不同的。

图4：样品的流体动力学半径分析。

图5：在40℃下孵化的样品中电荷变异体分布。

图6：在40℃下孵化的样品中电荷变异体分布（组氨酸海藻糖突出显示）。

图7：用于磷酸盐和组氨酸基配制品的离子交换层析谱图的重叠显示在磷酸盐基的配制品中具有更高的酸性变异体。

图8：表示在40℃下孵化的样品中单体%降低的图形。

图9：在40℃下通过SEC(%HMWP+%LMWP)说明降解剂增加的图形。

图10：在测试的四种配制品中LMWP增加。所以四种配制品遵循相同的趋势并且数值非常相似除了该组氨酸海藻糖配制品具有比其他配制品显著地更低的断裂。

图11：在测试的四种配制品中HMWP的增加趋势。与磷酸盐样品相比较包含组氨酸的配制品显示更低的聚集作用。

图12：在不同配制品中T1h样品的pH变率。