[发明专利]来那替尼马来酸盐的片剂制剂

说明书

本申请要求2009年11月9日提交的美国申请No.61/259,403的利益，将其全部内容引入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及以包衣片剂形式提供的来那替尼(neratinib)的口服药物制剂和这些包衣片剂的改善的制备方法，所述包衣片剂是通过流化床制粒或湿法制粒制备的。

发明背景

蛋白激酶在引发细胞复制的生物化学信号传递中很重要。蛋白激酶是催化磷酸基从ATP转移到蛋白上的氨基酸残基比如酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸上的酶。这些蛋白激酶的调节对于控制多种细胞事件(包括增殖和迁移)是关键的。特定蛋白激酶参与不利的病症，包括癌症[Traxler,P.M.,Exp.Opin.Ther.Patents,8,1599(1998);Bridges,A.J.,Emerging Drugs,3,279(1998)]、再狭窄[Mattsson,E.,Trends Cardiovas.Med.5,200(1995);Shaw，Trends Pharmacol.Sci.16,401(1995)]、动脉粥样硬化[Rai nes,E.W.,Bioessays,18,271(1996)]、血管生成[Shawver，L.K.,Drug Discovery Today,2,50(1997);Folkman,J.,Nature Medicine,1,27(1995)]和骨质疏松症[Boyce,J.Clin.Invest.,90,1622(1992)]。已知能够抑制受体酪氨酸激酶活性的化合物可用于治疗哺乳动物中的癌症，包括但不限于例如非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、多囊性肾病、结肠息肉和中风。一种特定的激酶抑制剂为(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺，也称为来那替尼。Nerartinib是一种弱碱，具有低生物利用度，且在水和醇中具有低溶解度。

来那替尼马来酸盐颗粒显示出非常高的表面自由能(内聚功=45.62mN/m)。该性质导致初始颗粒非常粘，易于聚集，如由B.Janczuk和T.Bialopiotrowicz在Surface Free-Energy Components of Liquids and Low Energy Solids and Contact Angles,J.Colloid Interf.Sci.127(1989),p.189-204中；W.R.Good在A Comparison of Contact Angle Interpretations,J.Colloid Interf.Sci.44(1973),p.63;M.D.Lechner(Ed.),Landolt Bornstein,New Series,Vol.IV/16,Surface Tension of Pure Liquids and Binary Liquid Mixture,Springer Verlag,1998中；和J.J.Jasper在The Surface Tension of Pure Liquid Compounds,J.Phys.Chem.Ref.Data,Vol.1,No.4,1972,p.859中描述的。由于粘结性的结果，来那替尼马来酸盐粉末本身不易于提供药物处理，比如混合、流动或流态化，特别是当其在组合物中占高比例时。由于这些限制，采用直接压片或滚筒压片法不可能成功地开发出较高浓度的包括胶囊或片剂的来那替尼马来酸盐制剂。使用常规湿法制粒的制剂会导致化学降解和稳定性问题。

发明简述

期望提供一种来那替尼马来酸盐制剂，其中通过将低表面能(例如约38mN/m)的物质比如聚合物如聚维酮经喷雾或以其它方式施用到来那替尼马来酸盐颗粒的表面上来修饰活性成分的表面性质。

本发明提供适于口服施用的包含活性成分来那替尼马来酸盐的可药用固体组合物。在某些实施方案中，这样的固体组合物以通过流化床制粒法制备的包衣片剂形式提供。在某些实施方案中，本发明提供包含来那替尼马来酸盐的单位剂型。