[发明专利]包含σ受体配体的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物组合物，其制备方法及其用途，所述药物组合物包含高载药量的对西格玛(σ)受体具有药理学活性的化合物。

背景技术

近年来通过对与目标疾病相关的蛋白质和其他生物分子的结构的更透彻的理解，极大地促进了对新治疗剂的探索。一种重要的蛋白质类型是西格玛(σ)受体，中枢神经系统（CNS）的细胞表面受体，其可能与阿片样物质导致烦躁不安、致幻觉效果和强心作用相关。对σ受体的生物性和功能研究，已经证实σ受体配体可以用于精神病和运动障碍（如肌张力障碍和迟发性运动障碍，和与亨廷顿氏舞蹈病或抽动秽语综合征和帕金森病相关的运动障碍）的治疗(Walker,J.,等,Pharmacol.Rev.1990；42:355)。据报道已知的σ受体配体林卡唑显示了对精神病治疗的临床效果(Snyder,S.,Largent,B.,J.Neuropsychiatry 1989；1:7)。σ结合位点对于某些阿片苯基吗啡类药物的右旋异构体（如（+）SKF 10047、（+）环佐辛和（+）镇痛新）以及一些发作性睡病的药物（如氟哌啶醇）具有优先的亲和性。现有技术中已经公开了多种σ受体配体。

专利申请WO 2006/021462公开了吡唑衍生物家族，特别地，其可选作σ受体的抑制剂。所述衍生物示出一个吡唑基，其特征在于在3位被连接到氮原子的烷氧基取代。这些化合物已经显示出在治疗和预防慢性和急性疼痛、特别是神经性疼痛中强的止痛活性。

然而，WO 2006/021462公开的化合物示出了较差的流变性质和较差的压缩特性。这使得难以配制这些化合物，因为通常要对包含活性成分的组合物实施机械操作，所以良好的压缩性和流变性质有助于制剂的处理和制备。

此外，制备具有高载量活性成分的制剂不是没有难题。代表性地制剂包含超过总制剂重量的20%的赋形剂。这对于剂型（如小丸，其涉及若干机械步骤，及任选地使用粘合剂）的成功生产是必须的(Hileman,G.,等,Int.J.Pharma.1993；100(1-3)：71-79；Jover,I.,等,J.Pharma.Sci.1996；85:700-705)。特别地稀释剂、粘合剂和增塑剂对最终产品的性能起重要作用，如固体制剂的可塑特性，有必要获得具有所需外形、一致的尺寸和良好的处理和溶解性能的颗粒。

比如，人们认为微晶纤维素（MCC）（一种普通的稀释剂）起着分子海绵的作用，在湿法制丸步骤中，微晶纤维素贮藏施加的水分，直到对其施加压力（通过挤压或者滚圆力），使得贮藏的水分被挤压到颗粒的表面。在颗粒表面存在的水分起润滑剂的作用，减少挤压的剪切力，从而辅助从湿丸块中形成圆柱形压出物。留在压出物内的水分起增塑剂的作用，它允许在滚圆期间MCC结构刚性较低。

令人遗憾地，使用一定量的赋形剂（如稀释剂）的需求限制了在最终制剂中的活性载药量。

总之，预防和治疗疼痛需要制剂能够向患者快速递送止痛剂。此外，疼痛的发展往往要求出现疼痛之后或之前立即施用高剂量的止痛剂。此时，大多数患者通常会经历高强度的疼痛发作期。因此，在本领域中需要WO 2006/021462中描述的化合物的更好的制剂，该制剂还能更多的加载活性成分。

发明简述

发明人意外地发现，尽管式（I）的化合物流变性和压缩特性较差，但是它们能够提供允许高载量活性成分（高于制剂总干重的80%）的药物制剂，并且仍然展现出良好的药物性能，比如释放率、粒度、圆度或过筛后的产率。这是意料之外的，因为式(I)的化合物的物理性能所指示的刚好相反，即要使用比通常用量更多的赋形剂（如稀释剂或者粘合剂）来抵消这种性能，并且能获得具有合适特性的制剂。

因此，本发明的第一方面涉及一种药物组合物，其包含（i）作为活性药物成分的式(I)的化合物：

其中