[发明专利]HEDGEHOG通道抑制剂的口服制剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年11月6日提交的美国临时专利申请第61/280,628号的权益，该临时申请以引用的方式整体并入本文。

发明背景

(Hh)通道的恶性活化在癌症中起着至关重要的作用(Jiang和Hui，“Hedgehog Signaling in Development and Cancer”Developmental Cell Review(2008)15：801-812)。此通道包括两种细胞膜蛋白Patched(PTC)和Smoothened(SMO)，并且受Hh配体的存在或不存在调节。在大多数成熟细胞中，Hh通道是未活化的。在缺乏配体的情况下，Smo通过Ptc保持为非活化状态，并且Gli转录因子不会进入核中来促进转录。当存在Hh配体时，其与Ptc结合，以允许Smo引发调节Gli转录因子并导致Gli易位到核中的信号级联放大。这导致促进肿瘤存活和生长的基因进行转录。由于Smo在Hh通道的恶性活化起着关键作用，因此Smo成为掌控范围广泛的癌症的靶标。IPI-926是一种直接阻断Smo活性的新型半合成Hh通道抑制剂(Tremblay等人，“Discovery of a Potent and Orally Active Hedgehog Pathway Antagonist(IPI-926)”Journal of Medicinal Chemistry(2009)52：14 4400-4418)。

口服施用是优选的药物施用途径之一，因为对于患者而言此途径通常较为方便并且是可接受的。在此施用类型中，药物物质通常需要透过至少一层膜以实现吸收。在药物物质为固体口服剂型的一部分的情况下，通常固体口服剂型一经溶出就进行药物物质的吸收。上述情况有时可对药代动力学具有相当大的影响，并且可导致所吸收的药物物质的实际量减少。

发明概述

本申请提供了药物制剂(例如固体剂型)，其可用于将式(I)化合物(下面示出)或其药学上可接受的盐(例如IPI-926)口服施用于人或动物对象。

所述制剂包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如IPI-926)作为活性成分。所述制剂还可包含例如但不限于：一种或多种其它药学上可接受的填充剂、粘合剂、表面活性剂和崩解剂；以及一种或多种其它治疗剂。本申请还提供制备和使用所述制剂的方法。

通常，对于经口服施用以提供疗效的药物而言，该药物需要至少溶解，然后扩散透过肠壁进入体内。然而，当药物例如具有低溶解度和/或其它赋予不良溶出特性的特征时，此过程可能会受到阻碍。当药物或制剂为固体时，通常通过减小药物的粒度来解决此问题。减小固体的粒度会增加固体的比表面积。换句话讲，减小固体的粒度会增加可用于溶出的表面积的量。通常，当固体的比表面积增加时，其溶出速率也将增加。因此，减小固体的粒度预期会增加该特定固体的溶出速率。

当试图在各种水介质中进行溶出时，观察到IPI-926会胶凝而非溶出。从制剂角度而言，凝胶形成会产生问题，因为其可导致IPI-926在体内无规律释放。甚至在采用小粒度(例如小于150微米)的IPI-926时，低溶出速率以及随后的凝胶形成也会持续。

然而已意外地发现，通过增加配制的IPI-926的粒度可提高IPI-926的溶出程度和溶出速率(例如在37℃下在选自0.1N HCl水溶液和0.1N HCl水溶液/0.5％吐温的溶出介质中经90分钟后，具有75％的溶出度)。此结果令人惊讶且出乎意料，因为预期较大粒子的溶出速率要小于较小粒子的溶出速率。而且，还因为较大粒子趋于具有较低比表面积从而具有较小的可用于溶出的表面积。在本文所述主题的一个实施方式中，发现粒度大于或等于500微米的配制的IPI-926以实用速率溶出(例如在37℃下在选自0.1N HCl水溶液和0.1N HCl水溶液/0.5％吐温的溶出介质中经90分钟后，具有75％的溶出度)并且无任何显著的凝胶形成。