[发明专利]质量得以减小的二甲双胍制剂

说明书

技术领域

本发明涉及可压性(compactability)得以改善以提供质量得以减小的(reduced mass)片剂、颗粒剂和胶囊剂的二甲双胍延长释放(XR)制剂。

背景技术

II型糖尿病为糖尿病的最常见形式，其占糖尿病病例中的90%。在全世界有超过一亿人患有II型糖尿病(在美国有约一千七百万人)且发病率在发达国家和发展中国家均急剧增加。II型糖尿病为一种终身疾病，其通常始于中年或生命后期，但可始于任何年龄。患有II型糖尿病的患者不能适当地响应于胰岛素，而胰岛素作为一种激素通常允许身体将血糖转化成能量或将血糖贮存在细胞中以供以后使用。关于II型糖尿病的问题在于被称为胰岛素抵抗的状态，其中身体产生正常量或甚至较高量的胰岛素，但某些机制使胰岛素不能将葡萄糖转移到细胞中。由于身体不能适当地使用胰岛素，因此血液中的葡萄糖升高至不安全的水平即被称为高血糖症的状态。

随时间推移，持续的高血糖症导致葡萄糖毒性，其使胰岛素抵抗更加严重且促成胰腺β细胞功能障碍。持续的高血糖症的程度与糖尿病微血管并发症直接相关且还可促成大血管并发症。因此，高血糖症使有害作用不断循环，这加重了II型糖尿病的控制和并发症。

目前广泛接受的是，血糖控制在II型糖尿病患者中存在差异。目前糖尿病治疗的目标是实现和维持尽可能接近正常的血糖以预防与血糖升高相关的长期微血管和大血管并发症。用于治疗II型糖尿病的口服治疗选择包括以下已知的化合物：磺酰脲类、双胍类(二甲双胍(metformin))、噻唑烷二酮类和α-葡萄糖苷酶抑制剂。各类活性药物通常单独给药于患者。然而，当单一治疗变得不适当时，联合治疗就治疗高血糖症而言是引人注意且合理的作用过程，尽管存在与磺酰脲类和噻唑烷酮类治疗相关的已知副作用即体重增加。

二甲双胍参见美国专利3,174,901且目前在美国由百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Company)以商品名销售，其呈二甲双胍的盐酸盐形式且含有500或750mg活性成分。格华止(Glucophage)制剂含有作为惰性成分的羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁。

可压性得以改善而不影响活性成分量的二甲双胍XR制剂是所需要的，这是因为这些制剂提供较小的片剂(颗粒剂/胶囊剂)，而较小的片剂(颗粒剂/胶囊剂)使患者较易于口服使用。较小的片剂使患者接受性和顺应性得以改善。因此，本发明提供可压性得以改善且使片剂尺寸较小的延长释放二甲双胍制剂。

发明内容

本发明提供延长释放药物制剂，其包含二甲双胍、一种或多种粘合剂、一种或多种释放改性剂(release modifier)、一种或多种助流剂、一种或多种润滑剂和任选的包衣。这些制剂具有改善的可压性，由此提供尺寸和质量得以减小的片剂、颗粒剂和胶囊剂。

在另一个方面，本发明提供治疗与SGLT2活性相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物单独给药治疗有效量的质量得以减小的二甲双胍XR制剂或给药治疗有效量的质量得以减小的二甲双胍XR制剂与一种或多种抗糖尿病药的组合。可将本发明制剂给药于哺乳动物(优选为人类)以治疗与SGLT2活性相关的多种病症和障碍，包括但不限于治疗或延缓以下疾病的进程或发作：糖尿病(包括I型和II型糖尿病)、葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗及糖尿病并发症诸如肾病、视网膜病、神经病和白内障、高血糖症、高胰岛素血症、高胆固醇血症、血脂障碍、游离脂肪酸或甘油的血液水平升高、高脂血症、高甘油三酯血症、肥胖症、伤口愈合、组织缺血、动脉粥样硬化和高血压。本发明制剂还可用于提高高密度脂蛋白(HDL)的血液水平。另外，被统称为“X综合征”或“代谢综合征”的病症、疾病和障碍(参见Johannsson,J.Clin.Endocrinol.Metab.,82,727-34(1997))可使用本发明制剂来治疗。

在另一个方面，本发明提供制备质量得以减小的二甲双胍XR制剂的方法。

具体实施方式

本发明提供质量得以减小的二甲双胍XR制剂，其包含二氧化硅或胶态二氧化硅及量得以减小的羟丙基甲基纤维素。羟丙基甲基纤维素由约27%减小至约18%同时保持类似的释放速率。另外，质量得以减小的二甲双胍XR颗粒的可压性通过加入二氧化硅(例如或胶态二氧化硅(例如而显著改善。因此，本发明制剂提供质量得以减小的片剂、颗粒剂和胶囊剂，其使患者接受性和顺应性得以改善且可用于糖尿病固定剂量联合治疗。