[发明专利]具有治疗性能的1，4-苯并二氮杂*-2，5-二酮和相关化合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求待定的美国临时专利申请61/262,017(2009年11月17日申请)的优先权，本文以引证的方式结合其全部内容。

关于联邦资助的研究或研发的陈述：

没有。

本发明的领域

本发明提供了以选择性的Rho激酶(ROCK)抑制剂为特征的新的化合物、发现它们的方法和它们的治疗、研究和诊断用途。尤其是，本发明提供了具有选择性的ROCK抑制活性的1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮化合物和相关化合物、使用这种化合物作为治疗剂治疗许多与ROCK活性相关的病症的方法。

本发明的背景

在1981年发现Ras之后，已经确定了许多相关的小分子GTP结合蛋白(小分子GTP酶)，并且广泛地研究了它们的生理功能。这些小分子GTP酶(分子量20-30kDa)在非活性的GDP结合状态和活性GTP结合状态之间转换，这种过程主要通过鸟嘌呤转换因子(GEFs)和GTP酶激活蛋白(GAPs)来高度调节(参见，例如，Hall，A.，Science(1990)249：635-640；Bourne，H.R.等人，Nature(1991)349：117-127；本文以引证的方式结合每一个的全部内容)。

迄今为止，已经从酵母至哺乳动物中确定了50种以上的编码小分子GTP酶的基因，形成Ras超家族。按照原始氨基酸序列和功能相似性，这些小分子GTP酶主要分为Ras、Rho、Rab、Arf和Ran五个家族。这些当中，Rho(Ras同源物)编码与Ras具有大约35％同源性的多肽(参见，例如，Madaule，P.，Cell(1985)41：31-40，本文以引证的方式结合其全部内容)。基于原始氨基酸序列、结构基元和生物功能，Rho家族本身可以被分成六个亚族，包括：RhoA相关的亚族、Cdc42相关的亚族、Rac相关的亚族以及Rnd、RhoBTB和Miro亚族。已经利用一些方法研究了Rho的细胞活性，包括：Rho的活性GTP结合形式的超表达或显微注射(可以确定Rho活化的表型)。辅助的(second)称赞的方法是用肉毒素(botulinum)C3外酶处理细胞，其特异性地ADP-核糖基化，并且使内原性的Rho失活，由此确定Rho失活的表型(Narumiya，S.J Biochem(1996)120：215-228)。因此，已经将Rho GTP酶确定为肌动蛋白重构的关键调节剂，并且涉及细胞极性、迁移、细胞形状、粘附性、收缩以及胞吞作用和胞吐作用的调节(参见，例如Ridley，A.J.，Trends Cell Biol(2001)11：471-477)。

涉及肌动蛋白细胞骨架重构的Rho GTP酶的下游靶向包括citron激酶、p140mDia、蛋白激酶N(PKN)、p21激活的蛋白激酶(PAK)、rhophillen和rhotekin。Rho相关的卷曲螺旋形成蛋白激酶(ROCKs)(首先由T.Ishizaki和合作者在20世纪90年代中期分离)是RhoA的第一种和充分表征的效应子，并且最初通过它们对肌球蛋白轻链的磷酸化的影响，表征它们在介导RhoA诱导的紧张纤维和粘着斑的形成中的作用(Matsui，T.，等人，EMBO J(1996)15：2208-2216；Leung，T.，等人，Mol.Cell Biol.(1996)16：5315-5327)。随后证明了ROCKs在许多关键的细胞功能(例如，细胞运动，侵入，收缩，分化，迁移和存活)中起一定作用(Riento，K.，Ridley，A.，Nature Rev.Mol.Cell Biol.(2003)4：446-456)。