[发明专利]包含无定形晶状玻璃态阿奇霉素的组合物

说明书

发明简介和背景

本发明涉及大环内酯组合物。更具体地说，本发明涉及(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-11-{[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木糖-己吡喃糖基]氧基}-1-氧杂-6-氮杂环十五-13-基2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核糖-己吡喃糖苷或阿奇霉素的新的无定形形式。本发明进一步涉及药物的制备方法。更具体地说，本发明涉及增加阿奇霉素溶解度的方法。

阿奇霉素为氮杂内酯类化合物和抗生素的大环内酯家族的成员。该15元环大环内酯抗生素在组成、化学结构（半合成的）和作用机理方面非常类似于红霉素。阿奇霉素的多晶型物一般以无水(MM=749.00g/mol)、一水合(MM=767.02g/mol)或二水合(MM=785.02g/mol)阿奇霉素形式存在。然而，需要注意的是，阿奇霉素在0.1N HCl中是酸稳定的并且二水合物是目前最稳定的多晶型物。

阿奇霉素二水合物的化学式为C₃₈H₇₂N₂O₁₂·2H₂O并且无水阿奇霉素的化学结构由于内酯环中氮原子的甲基取代而不同于红霉素。

阿奇霉素的某些无定形形式的制备此前已描述于美国专利6245903和6451990中。

美国专利6245903描述了阿奇霉素的无水形式并进一步提供了采用色谱程序或通过采用蒸发溶剂法纯化无定形无水阿奇霉素形式的方法。

美国专利6451990描述了阿奇霉素的非晶状形式，包括形成阿奇霉素与脂族醇或环醚的溶液并且冻干所述溶液的制备方法。

上文提到的阿奇霉素的所有非晶状形式采用溶剂和/或冻干法制造。尽管上述方法是制药工业中用于制备药物的不同形式所熟知的，但是这些已知方法具有若干缺点。某些缺点在于方法是耗时的并且需要用于制造的试剂。与这些方法有关的再一缺点在于非晶状阿奇霉素结构中的溶剂可以影响阿奇霉素的理化性质。

阿奇霉素具有类似于红霉素谱的抗菌谱。然而它更有效地对抗流感嗜血菌（Haemophilus influenzae）和其它革兰氏阴性菌，包括金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）；无乳链球菌（Streptococcus agalactiae）；肺炎链球菌（Strentococcus pneumoniae）；酿脓链球菌（Streptococcus pyogenes）；杜氏嗜血菌（Haemophilus ducreyi）；粘膜炎莫拉氏菌（Moraxella catarrhalis）；淋病奈瑟氏球菌（Neisseria gonorrhoeae）；肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)；砂眼衣原体(Chlamydia trachomatis)；肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae）；幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）；伤寒沙门氏菌（Salmonella typhi）；和鸟胞内分枝杆菌（Mycobacterium avium intracellulare）。

与已知的商业上可获得的阿奇霉素二水合物（原料）有关的缺点在于它在水中的溶解度差。

与阿奇霉素有关的进一步的缺点在于其差的水溶性影响了其它药物动力学性质，导致活性药物的生物利用度差（仅38％的口服给药剂量到达系统循环）。

阿奇霉素的再又一种缺点在于所述差的生物利用度使得为了达到期望的治疗效果而必需给予相对大量的阿奇霉素。

与使用相对大量的阿奇霉素有关的缺点在于潜在地增加了与该活性成分有关的副作用，依次导致病人依从性差且潜在地导致细菌的耐药性。

甚至更进一步的与使用相对大量的阿奇霉素有关的缺点在于增加了产品的生产和制造成本，从而增加了治疗成本。

发明目的

本发明的目的是提供阿奇霉素的稳定的新形式。本发明的另一目的是提供用于增加阿奇霉素溶解度的方法。本发明的再一目的是提供依照这样的方法制备的药物，采用所述方法可以克服前述缺点或至少使前述缺点最小化。

发明概述

根据本发明的第一方面，提供了包含稳定的无定形非晶状玻璃态（II型）阿奇霉素的组合物。