[发明专利]合成拉科酰胺的方法

权利要求书

1.一种合成拉科酰胺的方法，所述方法包含下述步骤中的一个或多个：

(a)将式V的化合物羟甲基化

以得到式VI的化合物

(b)将式VI的化合物水解以得到式VII的化合物

(c)使式VII的化合物与手性酸（HX*）在有机溶剂中成盐以得到非对映异构混合物VIII；

(d)拆分非对映异构混合物VIII以得到盐IX；

(e)将盐IX转化为拉科酰胺。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述羟甲基化(a)通过使式V的化合物与烷基化剂在碱的存在下反应而进行。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述烷基化剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、甲磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯，优选对甲苯磺酸甲酯。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述碱为有机碱和/或无机碱，所述有机碱优选具有式NR₁R₂R₃，其中R₁、R₂或R₃各自相同或不同，为直链或支链的C₁-C₄烷基链，更优选三乙胺；所述无机碱优选碱土金属或碱金属的氢氧化物，更优选KOH或NaOH。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述羟甲基化(a)在20°C至40°C之间，优选30°C至35°C之间的温度下进行。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述羟甲基化(a)在非质子极性溶剂，优选THF中进行。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述水解(b)在矿物酸，优选盐酸的存在下进行。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为非质子极性有机溶剂。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述手性酸（HX*）选自二苯甲酰基酒石酸、酒石酸、樟脑磺酸、扁桃酸、2-氯扁桃酸、3-氯扁桃酸、4-氯扁桃酸，优选2-(S)-氯扁桃酸。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述手性酸以0.5至1.5当量之间的量使用。

11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述非质子极性有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、丙酮、四氢呋喃、甲基-四氢呋喃，优选乙酸异丙酯。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于非对映异构混合物VIII的所述拆分(d)通过从至少一种非质子有机溶剂和至少一种质子溶剂的混合物中沉淀而进行。

13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于所述至少一种非质子有机溶剂选自THF、甲基-THF、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，更优选乙酸乙酯或乙酸异丙酯，和/或所述至少一种质子溶剂选自水和C₁-C₄醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和仲丁醇。

14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于所述混合物由乙酸乙酯和乙醇构成。

15.根据权利要求12所述的方法，其特征在于使用10至40体积的非质子有机溶剂/体积质子溶剂。

16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(e)在酰化剂的存在下在至少一种有机溶剂中进行，所述至少一种有机溶剂优选非极性非质子溶剂，任选与水混合。

17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于所述酰化剂为乙酸酐或乙酰基卤化物。

18.根据权利要求16所述的方法，其特征在于所述步骤(e)在0至40°C之间，优选20至25°C之间的温度下进行。

19.根据权利要求16所述的方法，其特征在于所述至少一种有机溶剂为醚，优选C₂-C₈醚，甚至更优选甲基叔丁基醚。

20.根据权利要求16所述的方法，其特征在于水以相对于化合物IX为0至50重量%之间，优选5至20重量%之间的量存在。