[发明专利]合成拉科酰胺的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备(2R)-2-(乙酰氨基)-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的新方法，所述(2R)-2-(乙酰氨基)-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺是用于治疗神经病的活性成分，被称为拉科酰胺并且表示为下述结构式I。

根据本发明的方法从D,L-丝氨酸甲酯开始进行，所述D,L-丝氨酸甲酯即具有下述结构式II的分子，

其优选以盐酸盐的形式使用。

可选地，本发明的方法可从D,L-丝氨酸甲酯的乙酰胺开始进行，所述D,L-丝氨酸甲酯的乙酰胺即对应于同样下述结构式III的分子：

背景技术

拉科酰胺是在疼痛治疗中使用并且用于治疗包括癫痫在内的多种神经系统疾病的活性成分。虽然作用机理并不完全清楚，似乎其对神经元的钠通道起作用，降低它们的活性。此外，拉科酰胺被认为参与受损神经元的修复。

该产物在US专利RE38,551中描述并要求权利。在该文献中也指出了使用作为起始材料的D-丝氨酸、碘甲烷和氧化银，用于OH的甲基化的三种不同的合成方法。

合成拉科酰胺的可选方法描述于专利申请WO 2006/037574中，其中从N-Boc保护的D-丝氨酸起始，使用丁基锂和烷基化剂进行羟基的甲基化反应。

另一种可选的合成方法示于专利申请EP 2067765，其中在羟基的甲基化之前，使用位阻基团如三苯甲基保护氨基基团。

迄今为止描述的所有制备方法都使用了D-丝氨酸作为起始材料并使用昂贵的试剂如氧化银或丁基锂或位阻保护基，其目的在于使产物的外消旋作用最小化。

原因是迄今为止尚未开发出拆分拉科酰胺外消旋混合物的方法，且R对映异构体的纯化被描述为极度复杂的。

发明内容

本发明涉及使用D,L-丝氨酸作为起始材料的拉科酰胺的新合成方法，其中使用便宜的碱如NaOH以及无毒性和不致癌的、便宜的烷基化剂如对甲苯磺酸甲酯进行羟基的甲基化反应；在乙酰胺的选择性水解、外消旋混合物与手性酸（HX*）在有机溶剂中成盐、优选通过R对映异构体的沉淀进行的非对映异构混合物的拆分，以及随后的光学纯中间体的乙酰化之后，从拉科酰胺的外消旋混合物中分离R对映异构体。

本发明涉及使用式II的D,L-丝氨酸甲酯（优选以盐酸盐的形式）作为起始材料的拉科酰胺的新合成方法，通过广泛描述的方法能够容易地从D,L-丝氨酸中获得。

根据下述方案，通过首先使用苄胺随后使用乙酸酐（或乙酰基卤化物（优选乙酰氯），或使用混合的酸酐）的反应，将式II的产物转化为式V的产物。

第一反应优选直接在苄胺（2至10当量）或在非质子极性溶剂（如THF）中在0°C至回流温度之间，优选30-40°C的温度下进行；第二反应通过使得化合物IV与乙酸酐（或与乙酰基卤化物（优选乙酰氯））在非质子极性溶剂（如THF）中在优选10至40°C之间，优选15至30°C之间，甚至更优选20至25°C之间的温度下反应而进行。

可选地，化合物V能够由式III的D,L-丝氨酸甲酯乙酰胺（可市购）通过与苄胺反应来制备；在这种情况下，反应也优选直接在苄胺（2至10当量）或在合适的有机溶剂（优选非质子极性溶剂，如THF）中在0°C至溶剂的回流温度之间，优选在约65°C的温度下进行。

通过将存在于该分子中的羟基甲基化，将化合物V转化为化合物VI。

该甲基化反应能够通过将化合物V溶解于合适的有机溶剂中并使其与烷基化剂接触而进行，所述接触在有机或无机碱存在下，在优选20至40°C之间，优选30至35°C之间的温度下进行。所述溶剂优选为非质子极性溶剂，如THF。烷基化剂优选自碘甲烷、硫酸二甲酯、甲磺酸甲酯和对甲苯磺酸甲酯；其优选为对甲苯磺酸甲酯。

有机碱优选自叔胺NR₁R₂R₃，其中R₁、R₂和R₃各自相同或不同，为直链或支链的C₁-C₄烷基链，优选的叔胺为三乙胺。无机碱优选碱土金属或碱金属的氢氧化物，如KOH或NaOH。

所述无机碱能够在水溶液中使用。在无机碱的使用中，还优选使用用于加速反应的相转移催化剂；所述相转移催化剂优选为四丁基铵的盐，所述四丁基铵的盐具有氢氧根、硫酸氢根、氯离子、溴离子或碘离子作为抗衡离子。