[发明专利]治疗系统性红斑狼疮(SLE)的人源化抗IL-10抗体

说明书

技术领域

本发明涉及白细胞介素-10(IL-10)和IL-10特异性试剂。特别地，本发明涉及人源化IL-10抗体及其应用。本发明还涉及治疗系统性红斑狼疮(SLE)的方法。

背景技术

系统性红斑狼疮(SLE)据认为是自体免疫疾病，其中B淋巴细胞的异常机能亢进和免疫球蛋白γ(IgG)自体抗体的大量异常产生起着关键作用。该病理学过程导致Ig包覆的细胞的隐没和破坏、补体蛋白的固定和切割以及化学吸引素(chemotaxin)、血管活性肽和破坏性酶在组织中的释放(Hahn BH.Systemic Lupus Erythematosus.In:Kasper DL,Braunwald E,Fauci AS,Hauser SL,Longo DL,Jameson,JL编著.In:Harrison’s Principles of Internal Medicine(第16版),New York(US):McGraw-Hill;2005，第1960-1967页)。

SLE的特征在于多样性表现形式。在疾病进程中，总共95%的患者诉有肌肉骨骼疾病，80%表现出皮肤损伤，85%有血液疾病，60%有神经紊乱，60%有心肺疾病，30%～50%有肾脏疾病，40%有胃肠道疾病，15%有血栓且15%有眼部疾病。大多数的患者(95%)还经受在大多数时候均存在的系统性症状，如疲倦、不适、发烧、厌食和体重减轻。多数患者经历突发与缓解交替的疾病期。永久性缓解(不治疗时没有症状)极为罕见。超过50年之前，多数诊断为SLE的患者存活少于5年。现在，10年存活超过90%，这主要是基于早诊断、对症抗炎和免疫抑制治疗。常见死因为免疫抑制造成的感染(Hahn 2005)。

在SLE治疗中常规使用抗疟疾药、抗炎药和免疫抑制药物。当症状难以控制时，对非甾体抗炎剂补充以皮质激素。此外，主要器官受累的活跃的SLE需要采用环磷酰胺的激进性疗法。

迄今为止，还没有可用于治愈SLE和/或在长期基础上改善患者的生活品质的病因性治疗。然而，近来在抗体技术中的发展和对引起该自体免疫疾病的因素的进一步鉴定已经开启了使用单克隆抗体作为治疗选择的可能性。特别地，治疗SLE的有利方法将是与导致多克隆自体抗体的大量过度产生的病理性免疫响应相互作用或将其纠正的特异性治疗。由于SLE的发病机理主要涉及失调的B细胞，特别受关注的是能够靶向B细胞的单克隆抗体。Robak和Robak(Current Drug Targets,2009,第10期,第26-37页)注意到，潜在的B细胞表面抗原靶标是CD19、CD20、CD21和CD22。此外，IL-10、IL-1ra、IL-12(Capper等，Clin.Exp.Immunol.2004Nov;138(2):348-56)和IL-6(Chun等，J.Clin.Immunol.2007 Sep;27(5):461-6)是调节免疫响应的重要细胞因子，且尤其在SLE患者的突发期间升高。IL-10和抗双链DNA (dsDNA)的自体抗体的血浆水平往往反映患SLE的患者的疾病活跃性。升高的IL-10水平与SLE患者的疾病活跃性相关(Park等，Clin.Exp.Rheumatol.1998年5月-6月;16(3):283-8)。然而，IL-10是对免疫系统具有多效性的细胞因子，且已知其还参与降低促炎性响应。

已对SLE患者进行了采用单克隆抗体的临床试验。特别地，几种试验涉及抗体利妥昔单抗(Rituximab)，一种用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤的嵌合小鼠抗CD20单克隆抗体。Robak和Robak (2009)注意到，这些试验的结果显示出该抗体在SLE患者中较高的活性，且已开发了数种新的靶向CD20的抗体(Ofatumumab、IMMU-106和GA-101)。其它报道了单克隆抗体在SLE中的活性的临床试验采用抗CD22抗体、依帕珠单抗(Epratuzumab)、抗TNFα抗体、英夫利昔单抗(Infliximab)、抗IL-10抗体、B-N10(Llorente等，Arthritis Rheum.2000年8月;43(8):1790-800)、抗CD40L抗体、IDEC 131和BG 9588、BLYS抑制剂、贝利单抗(Belimumab)、抗IL6受体抗体、妥克利母单抗(Toclimumab)和抗C5抗体依库珠单抗(Eculizumab)完成。

本发明的目的在于提供在该领域具有功用的其他试剂、特别是抗体。