[发明专利]局部布洛芬制剂

说明书

本申请要求2009年11月27日提交的共同待决的美国临时专利申请第61/264,724号的优先权，其内容整体援引加入本文用于所有目的。

技术领域

本发明涉及局部布洛芬制剂、它们的制备方法以及它们用于疼痛的局部治疗的用途。

背景技术

布洛芬或2-(4-异丁基苯基)丙酸是非甾体抗炎药(“NSAID”)的丙酸组的成员。布洛芬最初以口服形式作为Brufen^TM销售，并且从那时起在各种其他商标下销售，包括Nurofen^TM、Advil^TM和Motrin^TM。布洛芬用于缓解关节炎、原发性痛经、发热的症状，并且作为镇痛剂，特别是在有炎症组分时。

布洛芬作为[+]S-和[-]R-对映体以及作为这两者的外消旋混合物存在。其为白色至灰白色结晶性粉末，几乎不溶于水(<0.1mg/mL)，但是容易地溶于极性有机溶剂如乙醇和丙酮。

目前可用的布洛芬的局部制剂包括例如Ibugel^TM、Ibuleve^TM(5%布洛芬凝胶)、Deep Relief^TM双重作用凝胶(5%布洛芬、3%左薄荷脑凝胶)、Nurofen^TM(10%布洛芬凝胶)、Booths布洛芬凝胶(5%布洛芬凝胶)以及Sainsbury布洛芬镇痛凝胶(10%布洛芬凝胶)。

各种因素可以影响局部药物制剂的吸收率和渗透深度，包括活性成分的性质、媒介物的性质、pH以及媒介物中的活性成分对皮肤的相对溶解性[Ostrenga J.et al.,Significance of vehicle composition I:relationship between topical vehicle composition,skin penetrability,and clinical efficacy,Journal of Pharmaceutical Sciences,60:1175-1179(1971)]。更具体地，药物属性如溶解性、粒径和电荷，以及媒介物属性如药物溶出速率、铺展性、粘附和改变膜通透性的能力可以各自对渗透具有显著影响。

制剂中的微小变化看来可以在其性能中产生显著改变。例如，Naito等人简单地通过改变组合物中所用的胶凝剂证实局部NSAID制剂中渗透性的显著可变性[Naito et al.,Percutaneous absorption of diclofenac sodium ointment,Int.Jour.of Pharmaceutics,24:115-124(1985)]。相似地，Ho通过改变醇、丙二醇和水的比例发现渗透性的显著可变性[Ho et al.,The influence of cosolvents on the in-vitro percutaneous penetration of diclofenac sodium from a gel system,[J.Pharm.Pharmacol.,46:636-642(1994)]。注意到改变影响三个不同变量：(i)媒介物中的药物的溶解性、(ii)药物在媒介物与皮肤之间的分配系数、以及(iii)皮肤结构的改变[Id.]。

Ho等人还注意到(i)媒介物的pH、(ii)药物的溶解性、以及(iii)凝胶基质的粘度可以影响从凝胶剂型渗透[Id.]。pH值影响药物的电离和非电离形式之间的平衡，药物的电离和非电离形式通常具有不同的渗透特性[Obata,International Journal of Pharmaceutics,89:191-198(1993)]。粘度可以影响药物通过凝胶基质扩散以及药物从媒介物释放入皮肤。药物在媒介物中的溶解性会影响药物在组合物与受体膜或组织之间的分配系数[Ho,Id.]。

皮肤屏障可以通过几种物理方法破坏，例如离子电渗疗法、超声、电穿孔、加热和显微操作针。分子渗透促进剂(MPE^TM)是可逆地降低皮肤屏障的优选方法。至少400种化学物质已鉴定为皮肤通透性促进剂。MPE^TM的一般类别包括吡咯烷酮、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醇、亚砜、精油、萜、噁唑烷、表面活性剂、多元醇、氮酮(azone)和衍生物、以及表皮酶。