[发明专利]作为药物和诊断组合物的载体的冠醚的原酸酯衍生物

说明书

本发明涉及式（I）的冠醚

其中m是4、5、6、7、或8，并且i每次出现独立地是1或2；每次出现R¹和R²独立地选自氢；直链的或支链的以及取代的或未取代的C₁至C₁₀烷基、烯基和炔基；并且取代的或未取代的具有达到10个环原子的芳基；或R1和R2共同形成氧代基团；在所述冠醚中至少一次出现R¹、R²以及R¹和R²连接到其上的碳，所述碳直接地结合到式（I）的醚氧上，共同形成式（II）的基团

其中L是连接子，其不存在或选自共价键和（CR5R6）n，每次出现R⁵和R⁶独立地选自氢；直链的或支链的以及取代的或未取代的C₁至C₁₀烷基、烯基和炔基；和取代的或未取代的具有达到10个环原子的芳基，n是1、2或3；X和Y，彼此独立地选自O和S；Z每次出现独立地是不存在的或吸电子基团；R³和R⁴每次出现独立地选自氢；直链的或支链的以及取代的或未取代的C₁至C₁₀烷基、烯基和炔基；取代的或未取代的具有达到10个环原子的芳基；H(OCH₂CH₂)_k-和H(OCH₂CH₂)_kO-，其中k是从1到10的整数；其中如果存在，取代基选自OH、O-CH₃和卤素。

本说明书中，引用包括专利申请和厂商手册的许多文献。这些文献的公开，在不认为与本发明的专利性有关的同时，其全部内容通过引用结合于此。

越来越多的药物是肽或蛋白质性质的药物。在很多情形中这些药物具有有限的保存期限和/或只能以入侵的方式（invasive manner）实现它们的给药。静脉给药常常随后伴随肝中药物的重要降解。如果它可能以包围肝降解系统的方式递送药物，则可避免后面的降解。此外，对于病人和医务人员来说，非入侵的给药是较少麻烦的和更方便的。然而，非入侵的给药，例如通过口、口腔、舌下、鼻、肺部、皮肤或透皮的途径是很多药物不能使用的途径，具体的是肽和蛋白质，因为它们携带静电荷。静电荷的存在使细胞膜成为这些药物难以逾越的屏障。去除电荷的共价修饰可能具有有害的作用，包括多肽结构的错误折叠。共价修饰的其他缺点是通过所述修饰获得的化合物不同于经过批准获得的药物。

环状聚酯（多聚内酯）是文献中已知的阳离子载体。例如，无活菌素（nonactine）和四抗菌素（tetranactine）是调整金属离子的浏阳霉素类抗生素（macrotetrolide antibiotics）。依赖具有某些选择性的调节某些阳离子的许多单元（环的大小），发现并通过从头开始分子轨道计算研究了其他类型的环状聚酯（聚乙二醇酯或乳酸酯）（McGeary and Bruget (2000)、Lifson等人(1983)、Lifson等人(1984)）。

环状聚醚或冠醚是文献中已知的复合阳离子（complex cations）。例如，18-冠-6是已知的环状聚醚，复合很多阳离子包括Na⁺、K⁺和NH₄⁺。

仍存在修饰药物的需求，具体是肽或蛋白质的药物，核酸药物如siRNAs和包括阳离子的药物，从而改善它们的制剂，和有关的，它们的给药性质。术语“给药性质”应理解为包括适合于特定的制剂中的特定的活性试剂的可采取的给药的途径。

本发明的技术问题是提供用于修饰药物或诊断的活性试剂的制剂性能的手段和方法。

因此，本发明涉及式（I）的冠醚

其中m是4、5、6、7、或8，并且i每次出现独立地是1或2；

每次出现R¹和R²独立地选自氢；直链的或支链的以及取代的或未取代的C₁至C₁₀烷基、烯基和炔基；并且取代的或未取代的具有达到10个环原子的芳基；或R1和R2共同形成氧代基团；