[发明专利]肽类的粘膜递送

说明书

技术领域

本公开涉及用于粘膜递送肽类的组合物以及方法，具体地口腔粘膜递送用于通过口腔粘膜进行吸收。

背景技术

肽基（肽类）药物典型地是通过注射递送的，因为通过摄食进行口服递送通常受较差的内在渗透性以及在胃肠道内（GI）降解所妨碍。然而，潜在的治疗益处仍然是显著的，包括易于使用以及更好的全部病人顺应性。

对于多种肽类以及肽配制品而言，将肽类跨多个粘膜（例如在GI道、肺、鼻腔以及口腔中找到的）粘膜递送到宿主血流中是可能的。然而，到达体循环的未改变肽的给予剂量的分数（即，生物利用率（生物利用度））根据递送的具体途径、肽以及配制品而正常改变。因此，通过粘膜途径非侵入性递送肽类药物提供了显著的灵活性。

例如，通过口腔粘膜递送药物提供通过颈内静脉直接进入体循环，允许它们绕过肠以及肝脏首过代谢，并且进入血流以便快速起效。这样，口腔中的粘膜内层（lining）代表用于递送较大治疗分子例如胰岛素、干扰素类、以及白血病介素类（白介素类）的有希望的局部途径（Veuillez et al.,Eur.J.Pharm.Biopharm.(2001)51:93-109；和Sudhakar et al.,J.Control.Release(2006)114:15–40；以及Amin et al.,Drug Delivery Technology(2007)7(3)48,50-55）。

口腔粘膜递送较大分子的一个缺点是它们较差的总生物利用率。在此方面，已经探索了多种方法用来改善肽类的口腔粘膜吸收，包括使用吸收促进剂用来增加粘膜渗透性和/或添加酶抑制剂类用来增加药物稳定性。许多物质可以用作吸收促进剂，最常见的一种是基于细胞间脂类溶解作用的去污剂类（洗涤剂类）例如胆汁酸盐类、十二烷基硫酸钠等（Aungst et al.,Intl.J.Pharmaceutics(1989)53(3):227-35;Druker,D.J.,Curr Pharm Design(2001)7(14):1399-1412;以及Berstein,G.,Drug Development Res.(2006)67(7):597-599）。还使用了环状化合物类例如冠状物类（WO 08/037484）。

已经报道装填有药物的储存器型设备，连同作为渗透促进剂的胆酸盐一起，用于颊递送胰岛素（美国专利号4,671,953、4,863,737、5122127、以及5,132,114）。已经报道由大豆磷脂酰胆碱、胆固醇、以及脱氧胆酸钠组成的脂囊泡也增强了胰岛素生物利用率（Yang et al.,Chem.Pharm.Bull.(2002)50:749–753）。已经报道了由包含胰岛素和不饱和脂肪酸（例如油酸（18:1）、二十碳五烯酸（20:5）、或二十二碳六烯酸（22:6））的Pluronic F-127（PF-127）组成的凝胶（Morishita et al.,Int.J.Pharm.(2001)212:289–293）。还针对多种分子（例如α-干扰素以及胰岛素）报道了卵清酸的吸收促进剂（它是卵白蛋白和弱去污剂碱水解的产物）（Starokadomskyy et al.,Int.J.Pharm.(2006)308:149–154）。针对颊递送类高血糖素促胰岛素肽（GLP-1）已经报道了多种递送系统（美国专利号5,863,555以及5,766,620）。

还报道了多种粘膜粘着剂型用来增加在口腔中的递送系统的停留时间（Ishida et al.,Chem.Pharm.Bull.(1981)29:810–816;以及Senel et al.,Curr.Pharm.Biotechnol.(2001)2:175-186），包括例如球粒化的粘膜粘着体聚合体纳米颗粒（Venugopalan et al.,Pharmazie(2001)56:217–219），以及粘膜粘着剂片剂（Hosny et al.,Boll.Chim.Farm.(2002)141:210-217）。

还报道了使用不同溶剂的粘膜剂型，例如胰岛素连同大豆卵磷脂和丙二醇（Xu et al.,Pharmacol.Res.(2002)46:459467），以及使用非极性溶剂的颊部气雾喷雾和的胶囊（美国专利号5,955,098）。已经报道了肺部递送不同有机溶剂的溶液或悬浮液的配制品，例如，其中该溶剂是第3类残留溶剂例如乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、以及丙醇（US 6,660,715）。