[发明专利]2’-氟-6’-亚甲基碳环核苷和治疗病毒感染的方法

说明书

优先权和政府权利要求

本申请要求于2009年11月16日提交的题为“2-氟-6-亚甲基碳环核苷和治疗病毒感染的方法”的61/281,342号美国临时申请的优先权益，该申请整体内容作为参考并入本文中。

本专利申请的工作由国家过敏研究所（the National Institute of Allergy）的美国公共健康研究授权（U.S.Public Health Search Grant）第AI25899号支持。因此，该政府保留本发明的某些权利。

技术领域

本发明涉及2'-氟-6'-亚甲基碳环核苷，含有这些核苷的药用组合物及它们在对许多病毒感染及继发疾病状态和情况的治疗或预防中的使用，其中包括乙型肝炎病毒（HBV）及其继发疾病状态和情况（肝硬化和肝癌），包括肝癌、丙型肝炎病毒（HCV）、单纯疱疹病毒I和II（HSV-1和HSV-2）、细胞巨化病毒（CMV）、水痘－带状疱疹病毒（VZV）和Epstein Barr病毒（EBV），还包括这些病毒的耐药（特别包括拉米夫定（lamivudine）和/或阿德福韦（adefovir）耐药）及其它突变形式。2'-氟-6'-亚甲基碳环腺苷（FMCA，化合物15或18）及其单磷酸盐前药（磷酰胺（phosphoamidate），化合物15P）表现极好的对抗HBV活性，及特别的，HBV耐药性，特别是抗HBV抑制剂拉米夫定和/或阿德福韦的HBV耐药菌株。特别是没有预期到，这种前药形式对HBV耐药特别有效。

背景技术

乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球主要健康问题之一。¹尽管大多数成年人体内的原发性HBV感染是自限性的，但3-5%的该感染没有消退，发展为慢性感染，该比率在感染HBV的年幼儿童中更高。²全世界慢性乙型肝炎（CHB）携带者的估计数字约为3.5-4亿，每年死于肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌者超过一百万人。

当前可用于治疗HBV感染的试剂分为两种主要类别：免疫调节剂和核苷/核苷酸类似物。虽然代表性免疫调节剂：INFα的疗效已为大量研究所证实，但INFα的临床应用一直为低总有效率、副作用和高成本所累。^3,4核苷/核苷酸类似物在抗HBV治疗方面依然占优势。目前至少有六种核苷/核苷酸用于临床，包括拉米夫定（lamivudine）（GlaxoSmithKline）、阿德福韦酯（adefovir dipivoxil）（Gilead）、恩替卡韦（entecavir）（Bristol-Myers Squibb）、替比夫定（telbivudine）（Idenix/Novartis）、克拉夫定（clevudine）（韩国的美国III阶段，Bukwang/Pharmasset）和最近的泰诺福韦（tenofovir）（Gilead）（见图1）。这些试剂显著地将HBV DNA的复制抑制至尽可能低的水平，由此产生了良好的临床效果，并预防了进一步的肝后遗症。实际上，这些口服核苷/核苷酸的引入是抗HBV治疗方面的重大成就。曾报道因核苷抗HBV试剂的广泛应用，美国注册肝移植的患者已减少30%。⁵