[发明专利]包含磷脂的单相凝胶组合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年12月18日提交的第61/288,220号美国临时专利申请的优先权，通过引用的方式以其整体将该专利的教导并入本文以用于所有目的。

发明领域

本发明涉及含胰岛素和其它药物的磷脂储库组合物及其制备方法。

发明背景

本发明旨在设计可以注射给药，并延长药物的作用持续时间和减少给药频率的储库。该储库可以通过皮下注射、肌内注射、静脉推注或滴注的方式入至身体组织、血管或腔道。药理学活性剂则缓慢的从储库中释放至周围组织内来延长其作用的时间。通常，持续1-天、7-天或30-天储库释放曲线（相对应于每天一次、每周一次或每月一次注射给药方式）都是理想的释药模式，因为它们给药方便，并可以提高患者的依从性。

已有多种材料用于制备储库组合物。最常见的储库材料是可生物降解的合成聚合物，例如聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和聚乳酸(PLA)。可生物降解的聚合物储库通常以两种常见形式存在：微胶囊/微球和聚合物凝胶。PLGA/PLA储库已经用于若干个FDA认证的药物中，如Zoladex^TM(醋酸戈舍瑞林)和Lupron Depot^TM(醋酸亮丙瑞林)，其分别为PLGA微胶囊和微球。Eligard^TM为聚合物凝胶，其制备是通过将药物和PLGA溶解于强有机溶剂（N-甲基-2-吡咯烷酮）。

聚合物储库的主要缺点是由于微胶囊/微球的物理尺寸粒径较大以及聚合物凝胶的高粘性，它们需要大直径针头以用于注射或植入。例如，Zoladex^TM需要14-或16-规格(G)针头的注射植入，Eligard^TM需要18G或20G针头的注射。然而，在常见的医疗实践中，尺寸大于21G的针头通常不能用于注射，因为它们可对患者引起显著的疼痛和心理创伤。例如胰岛素，需要患者每天自行给药，其使用的是较细的25-27G针头和配1cc的注射器。一般来说，需要患者自行给药注射给药系统，使用者能否容易的自己注射，对使用者的依从性和治疗效果来说是一个关键。出于本文出于讨论的目的，如果注射器给药的储库需要不超过10磅的作用力以就可以通过25G×1/2英寸长的针头并以2cc/min的速率从1cc注射器中挤出，则将该注射器给药的储库的注射性能定量地定义为符合“可接受的注射性能标准”。这样的情况对胰岛素和其它自我注射的药物是基本的条件。

此外，PLGA和PLA不溶于水并且二者都需要极强的有机溶剂，例如二氯甲烷、氯仿或N-甲基-2-吡咯烷酮，来制备微胶囊/微球或凝胶。不幸地是大多数生物分子，例如蛋白质药物，与这些强溶剂不相容。在PLGA/PLA制备中使用的二氯甲烷或N-甲基-2-吡咯烷酮与胰岛素接触时立即变性。

磷脂(PL)为人体内天然存在的物质，并且是细胞膜的主要成分。这些分子作为注射药物中的组分具有已建立的安全记录和生物相容性。PL通常也不溶于水(与PLGA聚合物类似)，并在注射入组织后与水性体液和组织接触，PL能够沉淀并包裹药物以形成药物-PL共沉淀发挥储库的作用。随着时间的推移，这种团块缓慢地扩散至周围组织内和/或被磷脂酶降解，磷脂酶是分布于体内并缓慢水解磷脂的酶，从而将包裹的药物缓慢地释放出来。由于这种独特的安全性、溶解性和生物相容性性质，磷脂显示出一种理想的储库材料。然而，到目前为止，几乎没有成功的基于磷脂的药物储库药物产品。一个首要主要问题是由磷脂而引起的难以注射。