[发明专利]中和催乳素受体抗体及其治疗用途

说明书

技术领域

本发明涉及催乳素受体抗体002-H08，并且提供重组抗原结合区以及包含此类抗原结合区的抗体和功能片段，其特异性结合并中和催乳素受体；编码前述抗体的核酸序列；包含所述核酸序列的载体；包含它们的药物组合物以及它们在治疗或预防良性疾病和适应症中的用途，所述良性疾病和适应症受益于催乳素受体介导的信号传导的抑制，例如子宫内膜异位症、子宫腺肌病、非激素女性避孕、良性乳房疾病、乳腺痛、泌乳抑制、良性前列腺增生、纤维瘤以及高催乳素血症性和正常催乳素血症性脱发；以及在联合激素疗法中协同治疗以抑制乳腺上皮细胞增殖。

背景技术

对治疗各种良性疾病和适应症以及预防联合(即雌激素加上黄体酮)激素疗法中的乳腺上皮细胞增殖存在未满足的医疗需求，所述良性疾病和适应症例如子宫内膜异位症、子宫腺肌病、非激素女性避孕、良性乳房疾病、乳腺痛、泌乳抑制、良性前列腺增生、纤维瘤、高催乳素血症性和正常催乳素血症性脱发。

催乳素(PRL)是包含199个氨基酸的多肽激素。PRL属于生长激素(GH)，多肽激素的胎盘催乳激素(PL)家族，并且在垂体的催乳激素细胞以及几种垂体外组织如淋巴细胞、乳腺上皮细胞、子宫肌层和前列腺中合成。两种不同启动子调控垂体和垂体外PRL合成(BioEssays 28:1051-1055,2006)。

PRL结合至PRL受体(PRLR)，PRL受体是属于1类细胞因子受体超家族的单次跨膜受体(Endocrine Reviews 19:225-268,1998)。PRLR以三种不同同种型存在，即可以通过它们的胞质尾区长度区分的短、长和中间形式。当配体结合时，顺序过程导致PRLR活化。PRL通过其结合位点1与一个PRLR分子相互作用，然后通过其结合位点2吸引第二个受体分子，导致PRLR的活性二聚体。PRLR二聚化导致JAK/STAT (詹纳斯激酶/信号转导及转录激活蛋白)途径的优势激活。当受体二聚化时，JAK(主要是JAK2)与该受体关联、磷酸根转移并互相激活。此外，PRLR还被磷酸化，并且可以结合至包含SH2-结构域的蛋白如STAT。受体结合的STAT随后磷酸化，从该受体解离并易位至细胞核，在那里它们刺激靶基因的转录。此外，已描述通过PRLR激活Ras-Raf-MAPK途径以及激活胞质src激酶(综述见Endocrine Reviews 19:225-268,1998)。

PRLR介导的信号传导在各种过程中起作用，例如乳腺发育、泌乳、生殖、乳腺和前列腺肿瘤生长、自身免疫性疾病、一般生长和代谢以及免疫调节(Endocrine Reviews  19:225-268,1998;Annu.Rev.Physiol.64:47-67,2002)。

目前，完全干扰PRLR介导的信号传导是不可能的。干扰PRLR介导的信号传导的唯一方法是通过使用溴麦角环肽和其他多巴胺受体2激动剂来抑制垂体PRL分泌(Nature Clinical Practice Endocrinology and Metabolism2(10):571-581,2006)。然而，这些物质不抑制垂体外PRL合成，垂体外PRL合成可以成功地补偿垂体PRL合成的抑制，导致几乎不受影响的PRLR介导的信号传导(Endocrine Reviews 19:225-268,1998)。因此，多巴胺2型受体激动剂无益于患有乳腺癌或者自身免疫性疾病如系统性狼疮或类风湿性关节炎的患者并不令人惊讶(Breast Cancer Res.Treat.14:289-29,1989;Lupus7:414-419,1998)，虽然这些疾病涉及催乳素。多巴胺受体激动剂不阻断乳腺癌细胞或淋巴细胞中的局部催乳素合成，所述合成分别在乳腺癌或自身免疫性疾病中起关键作用。

发明内容

尽管上文提到尝试提供方法用于治疗或预防良性疾病和适应症如子宫内膜异位症、子宫腺肌病、非激素女性避孕、良性乳房疾病和乳腺痛、泌乳抑制、良性前列腺增生、纤维瘤、高催乳素血症性和正常催乳素血症性脱发，以及用于在联合激素疗法中协同治疗以防止乳腺上皮细胞增殖，仍然没有化合物可用于满足该需要。因此本发明的目的是通过提供化合物来解决该问题，所述化合物是这些良性疾病和适应症的治疗剂。

现在已鉴别新抗体，其为PRLR特异性的，对PRLR具有高亲和力，以这种方式中和PRLR介导的信号传导，并且可以将治疗益处递送至个体。