[发明专利]用于药物制剂的颗粒、生产其的方法和设备

说明书

技术领域

本发明涉及改进的颗粒药物制剂，以及用于制备颗粒的改进方法和设备的用途。这样的方法尤其适用于制备固体口服剂量药物制剂，例如包含具有释放速率需要预先确定(受控制)的活性药物成分的颗粒的那些制剂，并且这样的方法特别适于生产用于治疗炎性肠病的包含5-氨基水杨酸(5-ASA)的颗粒。

背景技术

许多药物通常以用于制备医药制剂，例如固体口服剂型的颗粒形式使用。除了药物之外，这些颗粒可以包含赋形剂如表面活性剂，稀释剂，或崩解剂。含活性药物成分(API)的颗粒可以在造粒后进行包衣。通过精心选择包衣，有可能控制多快释放药物和在消化系统中什么部位释放该药物。除了包衣之外，控制颗粒的物理特性如大小，粗糙度，形态和孔隙率是很重要的，因为这些参数至少部分地决定要使用的包衣的量。

存在几种用于生产具有所需性质的颗粒的方法。这些方法一般涉及以下步骤：制造颗粒，接着进行旨在根据粒度分选所生产的颗粒以便仅获得在所要求粒度范围内的那些颗粒的单元操作。通过从最初的种子构建颗粒或通过将较大的材料破碎成较小尺寸的粒子，而可以生产颗粒。通常，圆柱形颗粒经过滚圆工艺，该工艺产生球形粒子，即例如这种粒子随机滚动，因为没有或不再只有粒子绕其滚动的单轴。非-滚圆的圆柱形颗粒的特征在于存在该颗粒可以绕其滚动的单轴。在本领域中，滚圆颗粒也可以称为粒化颗粒或团粒。存在用于滚圆或粒化颗粒的专用设备。

在分选颗粒(滚圆的或不是滚圆的)中采用的典型操作是流化床或各种类型的筛网。然而，目前使用的程序步骤存在如在下面讨论的大量缺点。

WO2001/03089描述了基于流化原理的用于分选药物颗粒的装置。在这些装置中采用的容纳室(housing chamber)装配有旋转过滤器，其用于将粒子保持为大于期望最小值，同时过滤器部分的旋转将防止过滤器在制备工艺期间被不可避免地形成的(不期望)细粒堵塞。应用流化床来分离粒子主要适用于分离纵横比接近于1的粒子，因为这些粒子趋于以最小化摩擦的方式与流化流排列，即较长的粒子一般不能有效地与具有相当宽度的较短粒子分开。

US2004/0033266公开了获得所谓的单峰粒度分布的药物颗粒的方法。这是通过超声处理停留在具有限定需要粒度的筛孔尺寸的筛网上的大成团粒子而实现。超声处理将团块破碎成较小的粒子，其随后通过筛孔，并在另一个具有较小孔的筛网上收集。所述方法最佳地适用于通过静电相互作用而被保持在一起的晶体团块。所述方法不太适用于更复杂类型的粒子或颗粒，或纵横比显著不同于1的那些粒子或颗粒。

US2005/0269433公开了用于从干粉生产颗粒的集成方法。在该方法的较早步骤中生产的颗粒被研磨并在中间的半干状态进行分选，这在该中间体采用筛网或网筛进行粒度分离时是有利的。然而，通过网筛的粒度分离具有类似流化床的问题：如果粒子的最小尺寸在孔尺寸以下，则粒子可以通过这些孔，并且几乎极长的粒子将最终将通过该网筛。因此，筛分方法不能将中至高纵横比的粒子与低纵横比的粒子区分开。

用于生产含药物颗粒的一些以前的方法，如在申请WO2003/032952中描述的方法，依赖于含有药物和合适粘合剂的湿物质(wet mass)挤出通过具有所需孔尺寸的筛子，随后进行干燥和研磨而产生颗粒。然后根据粒度的分离通常使用网筛完成。这些网筛被布置成机械振动以增强长颗粒在其长度方向上移动通过该网筛的同时通过网筛的概率。在这类方法中筛分的颗粒一般作为其结果被观察到具有相对较宽的颗粒长度分布。这样的现象是由于上面提到的筛分方法的特性所致。然而，这些分布一般被本领域技术人员认为是可接受的限制。由于网筛不能基于颗粒的长度进行区分，所以其遵循这些分布是有效宽度分布。这在本领域中已经很长时间没有被认识到。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了一种包含颗粒的药物制剂，所述颗粒的每一个具有活性药物成分且每一个具有预定轴和相同的预定横截面轮廓，其中这些颗粒的数量的至少80％，优选85％，最优选90％都具有小于2.2，优选小于2.1，最优选小于2的纵横比。这些百分比每一个都应该理解为包括在±10％范围内的百分比。因此，至少80％也认为包括70％。有可能的是，这些颗粒中的每一个具有相同的活性药物成分。

还进一步可能的是，这些颗粒形成所述药物制剂的单个剂量的药物活性颗粒的数量的至少10％、30％、50％、70％、90％、或者甚至100％。

以上提及的这些颗粒被认为是非滚圆(形成)的。