[发明专利]制备用于合成罗素伐他汀或其可药用盐的关键中间体的方法

权利要求书

1.制备式RSVL化合物的方法：

包括以下步骤：

提供式RSVLTBS化合物：

通过除去甲硅烷基保护基和分离所述式RSVL化合物，将式RSVLTBS化合物转化成式RSVL化合物。

2.根据权利要求1的方法，其中除去甲硅烷基保护基的步骤在氟化四丁基铵和酸存在下、在有机溶剂中进行，优选所述酸是乙酸，优选所述溶剂是四氢呋喃。

3.根据权利要求2的方法，其中所述RSVL进一步通过用醚萃取纯化，优选使用甲基叔丁基醚。

4.根据权利要求2-3任一项的方法，进一步包括从溶剂中结晶RSVL的步骤，所述溶剂选自醇类、醚类及其混合物，优选溶剂选自乙醇、2-丙醇和甲基叔丁基醚。

5.根据权利要求1-4任一项的方法，其中所述RSVLTBS是结晶形式。

6.RSVLTBS的结晶形式。

7.根据权利要求6的RSVLTBS，其中所述结晶形式选自：

a)I型，特征在于XRD谱具有选自下组2θ值的任意6个峰：5.1、10.2、12.5、14.7、15.3、17.0、17.7、20.4、26.6和30.8，各自精确处于所示2θ值处或±0.2度2θ处，和/或熔点落在85-105℃的范围，和

b)II型，特征在于XRD谱具有选自下组2θ值的任意6个峰：5.1、12.4、13.1、14.3、17.6、18.9、22.7、24.2、24.8和25.0，各自精确处于所示2θ值处或±0.2度2θ处，和/或熔点落在70-92℃的范围。

8.根据权利要求6和7任一项的RSVLTBS结晶形式的制备方法，包括以下步骤：

a)向RSVLTBS加入有机溶剂，

b)任选加热步骤a)的混合物以使RSVLTBS溶解，

c)冷却步骤b)的溶液，

d)使得RSVLTB晶体在步骤c)后结晶。

9.根据权利要求8的方法，其中有机溶剂选自烷烃类、醇类、醚类、酯类及其混合物，优选溶剂为正丁醇和C₆-C₇正烷烃的混合物。

10.纯化粗RSVL的方法，包括用醚萃取粗RSVL的步骤。

11.根据权利要求10的方法，其中所述醚选自二乙基醚、二异丙基醚和甲基叔丁基醚，优选使用甲基叔丁基醚。

12.制备RSVL结晶形式的方法，包括从选自醇类、醚类和其混合物的溶剂中结晶粗RSVL的步骤。

13.根据权利要求12的方法，其中溶剂选自乙醇、2-丙醇和甲基叔丁基醚。

14.制备罗素伐他汀或其可药用盐的方法，包括以下步骤：

a)进行根据权利要求1-5和10-13任一项的制备式RSVL化合物的方法，和

b)对如此制备的式RSVL化合物进行进一步合成步骤，得到罗素伐他汀或其可药用盐。

15.制备包含罗素伐他汀作为活性成份的药物组合物的方法，包括步骤：

a)根据权利要求14的方法制备罗素伐他汀或其可药用盐，和

b)将如此制备的罗素伐他汀或其可药用盐与至少一种可药用赋形剂混合。

16.根据权利要求6-7任一项的RSVLTBS用于合成罗素伐他汀或其可药用盐的用途。