[发明专利]制备用于合成罗素伐他汀或其可药用盐的关键中间体的方法

说明书

发明领域

本发明涉及5-((E)-2-((2S，4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰基氨基)嘧啶(RSVL)的制备方法以及可用作制备罗素伐他汀(rosuvastatin)或其可药用盐的关键中间体的晶体5-((E)-2-((2S，4R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰基氨基)嘧啶(RSVLTBS)的制备方法。

发明背景

5-((E)-2-((2S，4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰基氨基)嘧啶(罗素伐他汀内酯--RSVL)是罗素伐他汀及其可药用盐合成中可能的关键中间体。罗素伐他汀钙，化学上描述为双[(3R，5S，E)-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐，是一种合成降脂剂，其作为3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶的抑制剂(HMG-CoA还原酶抑制剂)发挥作用。HMG-CoA还原酶抑制剂通常称为“他汀类”。他汀类是用于降低心血管疾病处危患者血流中低密度脂蛋白(LDL)颗粒浓度的治疗有效药物。因此，罗素伐他汀钙用于治疗高胆固醇血症和混合性血脂异常。

罗素伐他汀及罗素伐他汀钙的合成最初在EP 521471A1中公开；整个合成的最后两步是：在极性溶剂如乙醇中、在碱存在下水解罗素伐他汀的甲酯(甲基罗素伐他汀)，然后分离罗素伐他汀的钠盐(罗素伐他汀钠)并将所述罗素伐他汀的钠盐用水溶性钙盐在水性条件下转化为罗素伐他汀的钙盐。

国际专利申请WO 2004/052867 A1描述了使用罗素伐他汀内酯作为中间体制备罗素伐他汀。罗素伐他汀内酯由其甲苯溶液通过蒸发溶剂而分离。

国际专利申请WO 2005/040134 A1公开了作为从己烷中析出的固体的罗素伐他汀内酯，以及其用于经由罗素伐他汀内酯制备无定形罗素伐他汀钙的用途。

国际申请WO 2007/039287 A1和WO 2008/119810 A2描述了经由5-((E)-2-((2S，4R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰基氨基)嘧啶(RSVLTBS)合成罗素伐他汀。RSVLTBS作为白色无定形固体分离。

本发明的目的是提供制备5-((E)-2-((2S，4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰基氨基)嘧啶(罗素伐他汀内酯-RSVL)的改进方法和制备结晶5-((E)-2-((2S，4R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰基氨基)嘧啶(RSVLTBS)的方法，以为罗素伐他汀及其可药用盐的制备提供宝贵的中间体。

发明概述

本发明提供了包括主要方面和优化实施方案的下列事项，其分别单独和组合特别有助于解决上述目的并最终提供额外优势：

1.制备式RSVL化合物的方法

包括以下步骤：

提供式RSVLTBS化合物：

通过除去甲硅烷基保护基和分离所述式RSVL化合物，将式RSVLTBS化合物转化成式RSVL化合物。

2.根据第(1)项的方法，其中除去甲硅烷基保护基的步骤在氟化四丁基铵和酸存在下、在有机溶剂中进行，优选所述酸是乙酸，优选所述溶剂是四氢呋喃。

3.根据(1)-(2)项任一项的方法，其中所述RSVL作为油性产物分离。

4.根据第(3)项的方法，其中所述RSVL进一步通过用醚萃取纯化，优选使用甲基叔丁基醚。

5.根据(3)-(4)任一项的方法，进一步包括从溶剂中结晶RSVL的步骤，所述溶剂选自醇类、醚类及其混合物，优选溶剂选自乙醇、2-丙醇和甲基叔丁基醚。

6.根据(1)-(5)任一项的方法，其中所述RSVLTBS是结晶形式。

7.RSVLTBS的结晶形式。

8.根据(7)的RSVLTBS，其中所述结晶形式选自：