[发明专利]用作HCN阻滞剂的氨基杂芳基衍生物

说明书

本发明涉及氨基杂芳基衍生物，包含所述氨基杂芳基衍生物的药物组合物，以及这些氨基杂芳基衍生物在治疗慢性神经病性疼痛中的应用。

神经病性疼痛，或者神经损伤之后的自发性疼痛和异常敏感性通常是由于创伤性损伤、感染或疾病或手术导致的，并且可能在初始损伤已经痊愈之后持续很长时间。目前的治疗选择是有限的，或者对于很多人来说是不充分的。

HCN通道是电流的分子底物，称为I_h、I_f或I_q。高极化-活化的环核苷酸控制的(HCN)通道，还称为心律调节器通道，首先是在心律调节器细胞中鉴定出的(Di Francesco, 1993 Annu Rev Physiol. 55:455-472)，还已经在周围和中枢神经元中发现(例如Notomi & Shigemoto 2004 J. Comp. Neurol. 471: 241-276)。这些通道经由高极化而被激活以产生去极化向内的电流(在心脏细胞中称为I_f，在神经元中称为I_h)，并且可透过钠离子和钾离子。这四种HCN通道同种型存在于神经系统的疼痛处理区域，包括丘脑、杏仁核、脊髓&初级感觉神经元中。可能所有这四种亚单位都存在于背根神经节(DRG)中国，其中HCN1具有最高表达水平。这与从DRG记录的I_h电流的活化动力学相一致(Tu等人, J Neurosci. Res. 2004 76:713-722)。

已经在涉及伤害感受的神经系统的很多区域的神经元中检测到了I_h电流，所述区域包括脊髓的胶状质(substantia gelatinosa)，背根神经节，杏仁核，扣带皮层和丘脑。I_h电流似乎优先由中等/大的DRG表达，并且可能在大部分C-型(小的) DRG的神经元胞体中不存在(Scroggs等人, J Neurophysiol. 71: 271-279; Tu等人, J Neurosci. Res. 2004 76:713-722)。此外，据报道，在大的DRG中，大鼠神经损伤(Chung模型)提高了I_h电流密度，并且在结扎的神经中引起了起搏器驱动的自发性动作电位。ZD 7288，一种I_h通道阻滞剂降低了A-β和A-δ纤维中异位放电的打火频率，而不引起传导阻滞(Lee等人, 2005 J Pain 417-424)。

在神经病性疼痛的模型中，腹膜内给予一种I_h阻滞剂，ZD 7288以剂量依赖的方式逆转了机械性异常性疼痛(Chung/von Frey; Chaplan, et al 2003 J Neurosci. 23: 1169-1178)。ZD 7288还在炎性疼痛的大鼠CFA模型中抑制异常性疼痛，并且在大鼠轻度热伤害模型中阻滞自发性疼痛。另一研究小组报道，在Brennan模型中，于大鼠手术后4小时，对坐骨神经局部给予ZD 7288减轻了机械性异常性疼痛(Dalle & Eisenach 2005 Reg. Anesth. and Pain Med 243-248)。

据假设，在慢性疼痛病症期间，初级传入由于炎症后的周围敏化以及在与神经病有关的神经损害位点的离子通道表达的改变而变得过度兴奋。在神经损伤的有髓鞘DRG中，ZD 7288-诱导的I_h抑制降低了自发活动(Yagi等人, 2000 Proc 9th World Congress on Pain 109-117)，于是减轻了相关疼痛。目前的临床前数据表明，I_h通道阻滞剂将能够用于治疗慢性神经病性疼痛。

目前可利用的HCN阻滞剂似乎抑制所有HCN同种型而没有明显的亚型选择性，由此限制了其对于非心脏适应症例如疼痛的用途(Wickenden等人”HCN pacemaker channels and pain: a drug discovery perspective”, Current Pharm. Design 2009, 15, 2149-2169)。