[发明专利]用作过氧化物酶体增殖剂激活受体的配体的硒唑衍生物、其制备方法及其化合物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及下列化学式Ⅰ表示的硒唑衍生化合物、其水合物、其溶剂化物、其立体异构体、其可药用的盐及包含其的药物组合物、化妆品组合物、功能性食品，功能性饮料及动物饲料组合物。其中，化学式Ⅰ表示的硒唑衍生化合物为过氧化物酶体增殖剂激活受体（Peroxisome Proliferator Activated Receptor：PPAR）的活性配体，可用于治疗肥胖、高血脂、脂肪肝、动脉硬化及糖尿病。

[化学式Ⅰ]

背景技术

核受体中过氧化物酶体增殖剂激活受体（Peroxisome Proliferator Activated Receptor：PPAR）已知有三种子类型PPARα、PPARγ、PPARδ（Nature,1990,347,p645-650.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994,91,p7335-7359）。PPARα、PPARγ和PPARδ随活体内组织的不同而具有不同的功能，并且表达部位也显示有差异。PPARα主要在人的心脏、肾脏、骨骼肌、结肠中表达（Mol.Pharmacol.1998,53,p14-22.,Toxicol.Lett.1999,110,p119-127,J.Biol.Chem.1998,273,p16710-16714），并且与过氧化物酶体（peroxisome）和线粒体的β-氧化相关联（Biol.Cell.1993,77,p67-76.,J.Biol.Chem.1997,272,p27307-27312）。已知PPARγ在骨骼肌中的表达量虽然低，但是在脂肪组织中的表达量较高，因此参与脂肪细胞的分化、脂肪形态的能量存储、及胰岛素和糖的稳态调节（Moll.Cell.1999,4,p585-594.,p597-609.,p611-617）。PPARδ在进化中保存在诸如包括人类的哺乳动物、啮齿动物、海鞘等的脊椎动物中。目前为止已知其在非洲爪蟾（Xenopus laevis）中被称为PPARβ（Cell 1992,68,p879-887），在人类中被称为NUCI（Mol.Endocrinol.1992,6,p1634-1641）、PPARδ（Proc.Natl.Acad.Sci.USA1994,91,p7355-7359）、NUCI（Biochem.Biophys.Res.Commun.1993,196,p671-677）、FAAR（J.Bio.Chem.1995,270,p2367-2371）等，但最近统称为PPARδ。已知人类中的PPARδ存在于染色体6p21.1-p21.2中，虽然在老鼠的多种部位的细胞中发现了PPARδ的mRNA,但其含量低于PPARα或PPARγ（Endocrinology 1996,137,p354-366.,J.Bio.Chem.1995,270,p2367-2371,Endocrinology 1996,137,p354-366）。到目前为止，根据研究报道可知PPARδ在生殖细胞的表达过程中起重要的作用（Genes Dev.1999,13,p1561-1574.）：在中枢神经系统（Central Nervous System:CNS）中执行神经细胞的分化（J.Chem.Neuroanat 2000,19,p225-232）、通过消炎作用的伤口愈合（Genes Dev.2001,15,p3263-3277,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003,100,p6295-6296）等生理功能。最近研究证明PPARδ与脂肪细胞分化和脂肪代谢作用相关联（Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2002,99,p303-308.,Mol.Cell.Biol.2000,20,p5119-5128），研究发现在脂肪酸分解过程中PPARδ激活与β-氧化相关联的核心基因和与能量代谢相关联的基因解偶联蛋白（UCPs）的表达，从而改善肥胖且提高耐力（Nature 2000,406,p415-418,Cell 2003,113,p 159-170,PLoS Biology 2004,2,e294,Cell,2008,134,405415）。此外，若激活PPARδ，则增加高密度脂蛋白（HDL，High Density Lipoprotein），在无体重变化的情况下改善2型糖尿病（Proc.Natl.Acad.Sci.USA2001,98,p5306-5311,2003,100,p15924-15929,2006,103,p3444-3449），并且也能够通过抑制与动脉硬化疾病相关联的基因治疗动脉硬化（Science,2003,302,p453-457,PNAS,2008,105,42714276）。因此，利用PPARδ调节脂肪代谢对治疗及解决肥胖、糖尿病、高血脂及动脉硬化方面提供了一个必要的线索。