[发明专利]α-酰氧基β-甲酰氨基酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及α-酰氧基β-甲酰氨基酰胺的制备方法和其作为制备用于生产疾病相关靶点的脯氨酰二肽抑制剂的异腈构成单元的中间体的用途。

背景技术

α-羟基-β-氨基羧酸和酰胺取代衍生物在多种天然物质和药物活性物质中被发现。

引入α-羟基-β-氨基羧酸基序的亚组已被称作“正斯塔提尼(norstatine)”衍生物并且作为合成一大类丝氨酸或半胱氨酸蛋白酶的P1-α-酮基羧酸过渡态抑制剂的关键中间体。这些抑制剂正在治疗多样的疾病状态包括血栓，癌症和骨质疏松症药物中的寻求更多的应用。

为了达到这个目的，作为制备这些α-羟基-β-氨基羧酸-引入候选药物中最普通的前体，α-羟基-β-氨基羧酸，酯和酰胺衍生物起重要作用。

亲电的α-二羰基化合物被认为是能够经历大量转化过程的亲和的且有高活性的功能组。

可通过策略性的将这些反应性的α-酮基羧酸部分组合到一种肽类或类肽基体中，以新颖的并有疗效的方式利用这些化学特性。

多组份反应(MCRs)，如Passerini反应和Ugi反应提供了快速有效地生成在结构和功能上多样的有机物的集合的能力。Passerini反应是一种涉及利用异腈、醛或酮与羧酸形成α-酰氧基酰胺的化学反应。可通过Passerini反应获得的化合物可形成对汇集合成具有药物作用的化合物，如脯氨酰二肽抑制剂特拉匹韦(Telaprevir)和博赛泼维(Boceprevir)很有用的构成单元，

WO2007/0022450举例公开了在有三氟乙酸存在时，通过Cb-正缬氨醛与环丙异腈相偶合来制备环丙酰胺。得到的化合物被去保护，进而氨基醇被用于特拉匹韦的合成。然而，公开的合成方法是烦琐的，且相关构成单元的产量和种类有限。

因此，非常希望通过更有选择性和更高产量的途径来获得这些化合物。

发明内容

本发明目前提供了一种α-羟基-β-氨基羧酸衍生物，例如α-酰氧基β-甲酰氨基酰胺的合成，其可有利地用于多组份反应，如Passerini反应和Ugi反应，能使汇集合成具有高产量、高原子和步骤效率。

因此，本发明涉及到通式I所示化合物的制备方法

包括：

a)将通式II所示化合物

与式III所示化合物

R²-COOH(III)，

和式IV所示化合物

R³-NC(IV)

反应，

其中R¹表示氢原子，取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳香或非芳香的，单环，多环的或烷基环烷基或杂环结构；

R²表示取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳香或非芳香的，单环，双环，三环，或杂环结构；

R³表示取代或未取代的烷基，烯基，炔基结构，或能可逆去除的保护基团。

一方面，本发明提供了合成式I的α-羟基-β-氨基酸和酰胺衍生物及其中间体的新方法。这些衍生物有利于作为合成可用作包括丝氨酸或半胱氨酸蛋白酶在内的某些蛋白酶的抑制剂的肽基α-酮酰胺和α-羟基-β-氨基羧酸衍生物的中间体。

该方法优选涉及将N-端基保护的氨基醛与异腈和羧酸反应以生成氨基α-酰氧基甲酰胺。随后酰基可被移除生成衍生物或有利地保持原位。选择性地，保护性基团可被移除，可有利地进行酰基转移。反应在形成化合物I的条件下进行。

本发明中的方法提供了一种改进的从中间体到最终的目标化合物的经济合成路线，即比传统合成路线使用更少的合成步骤，得到更高的产量，消耗更少的试剂和得到更少的副产物。