[发明专利]制备普拉格雷的方法

权利要求书

1.通式(A)的化合物和/或其酸加成盐，

其中，R是氢原子或氮保护基或α-环丙基羰基-2-氟苄基，

以及R₁、R₂独立地是C1-C10烷基，任选其中一个或多个碳被羟基取代，或R₁、R₂可以与桥氮一起形成包含3至10个碳原子的环，任选该环还在环中包含另一个氮、氧或硫原子和/或在环上包含含氮、氧或硫的取代基。

2.根据权利要求1的化合物，其中所述氮保护基R是苄基、三苯甲基、苄氧羰基、叔丁基、叔丁基羰基或叔丁氧羰基，和/或-NR₁R₂是任选被取代的二烷基氨基，例如N-甲基-N-2-羟乙基；或6元含氮的环，例如N-吗啉基或N-哌嗪基。

3.用于制备通式(A)化合物及其酸加成盐的方法，

所述方法包括将式(V)化合物

与式(VII)的胺反应

其中，L是离去基团，优选卤代基团，最优选溴代基团，

R是氢原子或氮保护基或α-环丙基羰基-2-氟苄基，

R₁、R₂独立地是C1-C10烷基，任选其中一个或多个碳被羟基取代，或R₁、R₂可以与桥氮一起形成包含3至10个碳原子的环，任选该环还在环中包含另一个氮、氧或硫原子和/或在环上包含含氮、氧或硫的取代基。

4.根据权利要求3的方法，其中所述氮保护基R是苄基、三苯甲基、苄氧羰基、叔丁基、叔丁基羰基或叔丁氧羰基。

5.根据权利要求3或4的方法，其中-NR₁R₂是任选被取代的二烷基氨基，例如N-甲基-N-2-羟乙基氨基；或6元含氮的环，例如N-吗啉基或N-哌嗪基。

6.根据权利要求3-5的方法，其中，式(V)化合物和式(VII)胺之间的反应在U11mann缩合反应的条件下进行。

7.根据权利要求3-6的方法，其中将式(A)化合物从反应混合物中分离。

8.根据权利要求3-7的方法，其接着如下步骤：将式(A)化合物中的R基团转化为另一个R基团，并且优选将式(A-3)化合物中的氢基团

用(2-氟苯基)-环丙基羰基-甲基置换，生成化合物(A-1)，

诸如通过与式(C)的2-氟-α-环丙基羰基苄基卤化物反应

其中，X-是卤代基团，优选是溴代基团或氯代基团。

9.用于制备式(V)化合物的方法，

其中，R是氢原子或氮保护基或α-环丙基羰基-2-氟苄基，以及

L是离去基团，优选是卤代基团，最优选是溴代基团或氯代基团，

所述方法包括如下步骤：

将式(VI)的5-R-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶或其酸加成盐与离去基团L的供体反应

10.根据权利要求9的方法，其中将化合物(V)从反应混合物中分离。

11.根据权利要求9或10的方法，该方法进一步包括如下步骤：将一种R基团转化为另一种R基团，该转化步骤可以在与离去基团L的供体反应的步骤之前或之后进行。

12.制备式(II)化合物的方法

所述方法包括将式(A-1)化合物与酸水溶液，优选与盐酸水溶液反应

其中，R₁、R₂独立地是C1-C10烷基，任选其中一个或多个碳被羟基取代，或R₁、R₂可以与桥氮一起形成包含3至10个碳原子的环，任选该环还在环中包含另一个氮、氧或硫原子和/或在环上包含含氮、氧或硫的取代基。

13.根据权利要求12的方法，其中-NR₁R₂是任选被取代的二烷基氨基，例如N-甲基-N-2-羟乙基氨基；或6元含氮的环，例如N-吗啉基或N-哌嗪基。