[发明专利]制备普拉格雷的方法

说明书

发明背景

普拉格雷(prasugrel)是药学上有活性的化合物，化学上为式(I)的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢-噻吩并-[3,2-c]吡啶

其已被开发用于制备用于治疗或预防血栓形成或栓塞的药物。它已被公开于EP 542411（化合物190）中以及US 5,288,726中。

普拉格雷具有一个不对称碳（式(1)中用星号标记），并以外消旋物的形式以注册的药物产品上市销售。它可以形成酸加成盐，例如普拉格雷盐酸盐（参见EP 2003136），其是所述药物产品中的活性成分（例如以商品名EFIENT或EFFIENT出售）。

已知许多方法用于制备普拉格雷。所述方法的任一种都包括作为关键步骤的在四氢噻吩并吡啶的氮原子上N-烷基化的步骤，籍此将最终分子的两个基本“片段”偶联到一起。所述片段的性质采用普拉格雷化学式的以下变型中的虚线图示显示：

在EP 542411和WO 2004/098713中公开的第一种方法用2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶（化合物(B)，通过根据EP192535的多步方法制备）开始，将其与2-氟-α-环丙基羰基苄溴(C1)偶联以生成式(II)的“2-酮普拉格雷”，使其2-酮基团最终经历还原乙酰化以生成式(I)的普拉格雷。

已报道(B)和(C1)的偶联具有约35%的差的收率。到普拉格雷的下一步以65%的收率进行，这提供23%的经过两步的总收率（参见参考文献WO’713的实施例1和EP’411的实施例23）。

如WO 2009/006859所教导，(C1)中的溴官能团可以被甲磺酸酯基团置换。通过该改变没有获得显著的改进。

EP 785205(WO 96/11203)中公开的第二种方法改进了前述方法的低收率，所述收率明显由硫内酯化合物(B)的酮基团在反应条件下的不稳定性引起（显然，硫内酯结构容易开环）。将化合物(B)的酮基团通过甲硅烷基化，优选通过叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)基团保护以生成相应的甲硅烷基-烯醇醚(D)。然后将该化合物在与片段(C1)的偶联中充当反应伴侣以生成式(III)的“甲硅烷基-普拉格雷”。将甲硅烷基，例如TBDMS基团用乙酸酯基团置换，以良好的收率提供普拉格雷。

WO 2008-108291建议也可以将化合物(C1)的经氯化的类似物用于该方法。

第三种方法公开于中国专利申请CN 101245073、CN 101250192和CN 101250193中。它基于通过将化合物(B)转化为甲基烯醇醚(E)先保护其2位，然后将所述的甲基烯醇醚(E)与片段(C1)偶联。将得到的“甲氧基-普拉格雷”(IV)用酸水解以生成“酮-普拉格雷”(II)。最后，将酮官能团转化为生成普拉格雷(I)的乙酸烯醇酯。

虽然用于制备普拉格雷的方法在本领域是已知的，但是它们的收率低或需要多步保护/脱保护反应顺序。因此在该方面的改进是合乎需要的。特别是，由于硫内酯结构(B)在随后的反应中的不稳定性，必须避开具有该结构的中间体。

发明概述

本发明提供了可用于制备化合物普拉格雷的一组新的中间体，制备它们的方法和用于将它们转化为普拉格雷的方法。

在第一方面，本发明提供了通式(A)的5-R-2-(氨基取代的)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类化合物和/或其酸加成盐，

其中，R是氢原子或氮保护基或α-环丙基羰基-2-氟苄基

以及R₁、R₂独立地是C1-C10烷基，任选其中一个或多个碳被羟基取代，或R₁、R₂可以与桥氮一起形成包含3至10个碳原子的环，任选该环还在环中包含另一个氮、氧或硫原子和/或在环上包含含氮、氧或硫的取代基。

在通式(A)中，优选的是其中R为α-环丙基羰基-2-氟苄基的化合物，即子式(A-1)化合物。

在第二方面，本发明提供了用于制备通式(A)化合物的方法。

本发明的方法包括将式(V)化合物

其中，L是离去基团，例如卤代基团，最优选溴代基团，以及R如在式(A)中所定义

与式(VII)的胺反应