[发明专利]阿德福韦酯脂质体固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂质体制剂，特别地涉及以一种阿德福韦酯脂质体固体制剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus)是指引起人类急、慢性肝炎的DNA病毒，也称丹氏颗粒，简称HBV，属嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA，HBV的抵抗力较强。我国的乙肝病毒感染率约60％-70％；乙肝表面抗原携带率约占总人口的7.18％，以此计算，全国约有9300万人携带乙肝病毒，其中乙肝患者大约有3000万。

阿德福韦酯是新型核苷类抗乙型病毒性苷类药物，临床研究资料表明，阿德福韦酯能有效地抑制HBV DNA的复制，使HBV DNA滴度迅速降低，而且在出现拉米夫定耐药的患者中阿德福韦酯能继续有效地抑制变异株。阿德福韦酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药，口服后，在体内转化为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦是单磷酸腺苷的核苷酸类似物，在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦，二磷酸阿德福韦抑制HBV DNA多聚酶或逆转录酶作用机制包括：(1)竞争脱氧腺苷三磷酸底物；(2)终止病毒DNA链延长。二磷酸阿德福韦对HBV DNA多聚酶的抑制常数为0.1mmol/L；对人类DNA多聚酶阿尔法和伽马的抑制作用较弱，其抑制常数分别为1.18mmol/L和0.97mmol/L，因此，治疗剂量对正常细胞没有毒性。

目前上市的阿德福韦酯的产品有胶囊和片剂两种形式，单剂口服阿德福韦酯的生物利用度约为59％，为了提高阿德福韦酯的生物利用度，增强对肝脏的靶向性，本人对阿德福韦酯脂质体固体制剂进行研究，增强阿德福韦酯的功效。

专利文献CN1857281A公开了一种阿德福韦酯脂质体注射剂及其制备方法，重量组分为：阿德福韦酯0.01-1％，制备脂质体的脂质0.05-15％，其中脂质成分选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、苄泽类非离子型表面活性剂、胆固醇。该申请中，由上述脂质成分制得的脂质体包封率较低，渗漏率高，制得的脂质体注射剂稳定性较差。

专利文献CN1891225A公开了一种阿德福韦酯乳化制剂及其制备方法，其制剂的组分按重量配比为阿德福韦酯0.5-5份，中链油56-85份，乳化剂10-45份，恒温水浴加热至均一、透明的溶液，常温下冷却、压制成软胶囊。该申请是通过油和乳化剂共同作用将阿德福韦酯乳化，制成制剂，提高了溶解性，但收率较低，制备工艺较为复杂。

发明内容

本发明人经过长期认真地研究，发现将阿德福韦酯和特定比例的二月桂酰磷脂酰胆碱、去氧胆酸钠和聚山梨酯80的组合制成脂质体，再和适于制备固体制剂的其它可药用赋形剂制成固体制剂，很大程度上提高了阿德福韦酯的溶解性，有利于药物制剂的溶出，改善了本制剂的生物利用度，而且还提高了制剂的稳定性，本发明制得脂质体粒径均一，包封率高，渗漏率低，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用。

本发明人经过大量的筛选试验，发现采用一般的乳化剂和胆固醇为膜材料制备的脂质体在高温40℃，相对湿度75％加速试验下，稳定性和包封率不佳。本发明人最终筛选到二月桂酰磷脂酰胆碱、去氧胆酸钠和聚山梨酯80这三种材料的组合，出乎意料的发现二月桂酰磷脂酰胆碱、去氧胆酸钠和聚山梨酯80三种材料的组合，解决了脂质体的稳定性和包封率不佳的问题，获得意想不到的技术效果，从而提供了质量优良的脂质体。虽然不想受到理论限制，但是本发明的效果可能是特定比例的二月桂酰磷脂酰胆碱、去氧胆酸钠和聚山梨酯80三种物质共同和/或协同作用的结果。

本发明提供的技术方案如下：

本发明提供了一种阿德福韦酯脂质体固体制剂，该固体制剂包括阿德福韦酯、二月桂酰磷脂酰胆碱、去氧胆酸钠和聚山梨酯80的组合、及适于制备固体制剂的其它可药用赋形剂，其中阿德福韦酯、二月桂酰磷脂酰胆碱、去氧胆酸钠和聚山梨酯80的重量份数比例为：阿德福韦酯1份，二月桂酰磷脂酰胆碱2～22份，去氧胆酸钠0.5～10份，1.5-8份聚山梨酯80。更优选地，所述固体制剂中的阿德福韦酯脂质体包括上述比例的阿德福韦酯、二月桂酰磷脂酰胆碱、去氧胆酸钠和聚山梨酯80的组合。

作为本发明的一个优选的实施方案，其中阿德福韦酯、二月桂酰磷脂酰胆碱、去氧胆酸钠和聚山梨酯80的重量份数比例为阿德福韦酯1份，二月桂酰磷脂酰胆碱3～8份，去氧胆酸钠1～6份，2.2-4份聚山梨酯80。