[发明专利]一种防治代谢性疾病的化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明属于药物学领域；更具体地，本发明涉及一种防治高脂血症、动脉粥样硬化症和II型糖尿病等代谢性疾病的化合物及其用途。 

背景技术

代谢性疾病如动脉粥样硬化症，II型糖尿病等已经成为越来越严重的世界性健康难题，已知其发生与高脂血症有密切关系。例如血液中胆固醇水平过高引起高胆固醇血症，进而诱发动脉粥样硬化症，动脉粥样硬化症又是引起冠心病、中风、心肌梗塞等心血管疾病的最常见原因；血液脂肪酸和甘油三酯水平过高将会引起高甘油三酯血症，后者是诱发胰岛素抵抗及II型糖尿病的主要原因。由于高血脂的致病性，在代谢性疾病的治疗与预防方案中都把降脂作为重要组成。 

已知哺乳动物调控胆固醇和脂肪酸合成的关键因子是一类转录因子蛋白：甾醇反应元件结合蛋白(SREBP)(Goldstein，J.L.等(2006).Protein sensors formembrane sterols.Cell 124，35-46)。这一类蛋白质的前体首先在内质网(ER)上合成，前体通过SREBP切割激活蛋白(SCAP)转运到高尔基体，然后经过两种蛋白酶(site-1protease(S1P)和site-2protease(S2P))酶切，释放其N端的活性结构域，进入细胞核发挥转录因子作用，与靶基因启动子区的SREBP反应元件(SRE)结合，启动下游基因的表达。SREBP蛋白的剪切成熟严格受细胞内甾醇(胆固醇或氧化型甾醇如25-羟胆固醇)水平的调控。细胞内甾醇水平过高时，SCAP与内质网上的Insig蛋白结合将SREBP前体滞留在ER，降低细胞脂质合成基因表达。反之，核内活性形式的SREBP增多，促进细胞脂质合成。 

已知哺乳动物细胞有三种不同形式的SREBP：SREBP-1a，-1c和SREBP-2(Horton，J.D.等(2002).SREBPs：activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver.J.Clin.Invest 109，1125-1131)，它们具有相同的剪切入核调控特征，其成熟过程均如上所述。三种亚型的区别在于：它们靶基因不同，SREBP-1a，-1c主要调控脂肪酸合成途径的基因的表达，SREBP-2主要调控胆固醇合成途径的基因的表达以及低密度脂蛋白受体基因 表达。肝脏特异性敲除SCAP或者S1P基因的小鼠，其SREBP剪切成熟过程受到抑制，进而表现为其脂质合成显著下调，血液胆固醇和甘油三酯水平明显降低。提示SERBP途径特异性抑制剂可作为一种潜在的降血脂物质(Yang，J.等(2001).Decreased lipid synthesis in livers of mice with disrupted Site-1protease gene.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 98，13607-13612；Matsuda，M.等(2001).SREBP cleavage-activating protein(SCAP)is required for increased lipid synthesis in liver induced by cholesterol deprivation and insulin elevation.Genes Dev.15，1206-1216)。 

LXR是另一类受甾醇调控的核受体因子，其内源性激动剂主要包括24，25-环氧胆固醇和25-羟胆固醇(Repa，J.J.等(2000).The role of orphan nuclear receptors in the regulation of cholesterol homeostasis.Annu.Rev.Cell Dev.Biol.16，459-481)。它能够活化细胞内包括ABCA1，ABCG5/8及Cyp7a1在内的参与胆固醇外排的基因的表达，这一优点使其具有促进血液脂质水平下降的功能。因此，采用药理学配体活化LXR能够有效降低血清胆固醇水平起到良好的抗动脉粥样硬化作用。然而另一方面，LXR还具有激活SREBP-1c的作用，最终将导致脂肪肝引起的肝坏死及高甘油三酯血症(Schultz，J.R.等(2000).Role ofLXRs in control of lipogenesis.Genes Dev.14，2831-2838)。