[发明专利]4-（4-（（2-（4-氯苯基）-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲基） 哌嗪-1-基）苯甲酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一个抗癌化合物分子ABT-263的中间体羧酸片段[4-（4-（（2-（4-氯苯基）-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲基） 哌嗪-1-基）苯甲酸]的改进合成方法。

背景技术

ABT-263是由雅培制药（Abbott Laboratories）开发的一种可诱导细胞凋亡的小分子Bel-2抑制剂。式1逆合成分析表明该化合物可由三个片段拼接而成。对于该羧酸片段的合成，雅培制药公开的专利（US2009/318689 A1）和发表的论文（J. Med. Chem; 2008; 6902-6915）报道了该化合物的合成路线式2，但该路线操作复杂，产率较低，其中还原胺化的产率只有38％，而且大部分中间体都需要采用柱层析分离，不适合大规模制备。Guangjun Wang等人报道了（Synthesis; 2008; 2398 – 2404）对于该羧酸片段的新颖的合成路线式3。但经过我们的实验研究，发现用该方法得到的化合物并非目标化合物9，而是双键位置异构的化合物9A。我们在试验中，对雅培制药的路线进行了改进，开发了一条产率高，操作简单的路线。

式1：

式2：

式3：

发明内容

本发明的目的在于对ABT-263的重要中间体羧酸片段进行了路线的改进，主要解决现有合成方法操作复杂，产率低，合成成本高的问题。

本发明的技术方案：4-（4-（（2-（4-氯苯基）-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲基） 哌嗪-1-基）苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：第一步反应以4,4-二甲基环己酮为原料，通过与三溴化磷、二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺混合溶液反应生成2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯甲醛2；第二步还原反应：2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯甲醛在硼氢化钠的作用下发生原反应生成（2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲醇3；第三步溴化反应：（2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲醇在三溴化磷的作用下发生溴化反应生成1-溴-2-溴甲基-4,4-二甲基环己基-1-烯4，第四步反应：1-溴-2-溴甲基-4,4-二甲基环己基-1-烯与4-（哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯发生取代反应生成中间体4-（4-（（2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯基）哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯6，第五步铃木（Suzuki）反应得到4-（4-（（2-（4-氯苯基）-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲基） 哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯 8，第六步水解反应生成相应的羧酸中间体4-（4-（（2-（4-氯苯基）-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲基） 哌嗪-1-基）苯甲酸9。

合成反应式如下：

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 所述的第一步反应中：将过量的三溴化磷滴入二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液，4,4-二甲基环己酮1溶解在二氯甲烷中，滴入三溴化磷、二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺混合溶液。逐渐回复到室温（20-30℃，后同），搅拌3-48小时。  

第二步水解反应在混合溶剂四氢呋喃和甲醇中进行，硼氢化钠的加入量为0.9-1.1个当量之间（过量的硼氢化钠将导致副反应的发生），室温下搅拌3-48小时。 

 第三步溴化反应为将（2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲醇3 溶解在甲基叔丁基醚中，冷却至0℃，加入过量的三溴化磷，室温下搅拌8-48小时。

第四步反应在混合试剂中进行，化合物4和化合物5的投料重量比为1.1:1，（化合物4过多将导致副反应）混合试剂由碘化钠、三乙胺和N,N-二甲基甲酰胺构成，在60-100℃下搅拌1-24小时。

第五步铃木反应为将4-（4-（（2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯基）哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯6，4-氯苯硼酸7，二氯二三苯基磷钯（0.1-0.3当量），碳酸钠水溶液，溶解在由乙二醇二甲醚，水，乙醇组成的混合溶剂中（如果无乙醇则反应产率低），在80-120℃下搅拌3-24小时。

第六步反应水解为将4-（4-（（2-（4-氯苯基）-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲基） 哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯 8溶解在二氧六环和稀盐酸的混合溶剂中，在80℃下搅拌3-24小时。