[发明专利]盐酸米多君中间体1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种用于治疗低血压症的药物中间体的制备方法。

背景技术

盐酸米多君的化学名称为2-氨基-N-[2-(2，5-二甲氧基苯基)-2-羟基乙基]-乙酰胺盐酸盐，其是一种强选择性作用于外周神经α-受体的激动剂，主要用于治疗直立性低血压，化学结构式如下：

1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇是一种用于合成盐酸米多君的重要中间体。目前文献中已有多篇有关该中间体制备方法的报道。

WO9638143中公开了一种以2，5-二甲氧基苯甲醛作为原料，与KCN缩合后再还原氰基，由此制备出1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的方法(Scheme I)。由于此方法使用了剧毒的氰化钾、硼烷，而且第一步反应采用柱层析进行分离，总收率只有34％，因此不适合工业化生产，并且安全性差。

US6201153中公开了另外一种制备1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的方法，其是采用对苯二甲醚作为起始原料，经Friedel-Crafts酰基化，叠氮化，最后还原得到1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇(Scheme II)。此方法的缺点是使用了昂贵的氢化铝锂作为还原剂，因此成本较高。而且需使用叠氮化钠引入氨基，但是叠氮化钠受撞击时容易产生爆炸，因此安全性差，而且反应结束后含叠氮化钠的废水处理也很危险。

中国医药工业杂志，2006，37(7)，445-446中还公开了一种1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备方法，该方法是对上述US6201153中所述方法进行的改进，其采用二苄胺来代替叠氮化钠进行反应，然后用硼氢化钾还原羰基，再催化氢化脱去苄基得到1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇(Scheme III)。此方法的缺点是合成路线较长，操作复杂，三废较多，因此对环境不友好。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种收率高、成本低、安全性好、对环境友好，并且适合工业化生产的盐酸米多君中间体1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备方法。

为了达到上述目的，本发明提供的盐酸米多君中间体1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备方法包括按顺序进行的下列步骤：

(1)以2，5-二甲氧基苯甲醛作为原料，以饱和脂肪醇ROH作为溶剂，在碱的作用下与硝基甲烷进行缩合，反应温度为-10℃～20℃，反应结束后加入酸进行中和，过滤，干燥得到1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇；

(2)以饱和脂肪醇ROH作为溶剂，或饱和脂肪醇ROH和水作为溶剂，在金属催化剂和酸存在下，将上述1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇与还原剂在0～150℃的温度下反应而制成粗品，最后将粗品用有机溶剂重结晶纯化而得到1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇。

本发明的合成路线如下：

所述的步骤(1)中硝基甲烷用量为2，5-二甲氧基苯甲醛摩尔量的1～8倍。

所述的步骤(1)中饱和脂肪醇ROH中R为碳原子数1到5的烷基，其与2，5-二甲氧基苯甲醛的用量比为0.5～20ml∶1g。

所述的步骤(1)中的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，用量为2，5-二甲氧基苯甲醛摩尔量的1～10倍。

所述的步骤(1)中的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、乙酸或丁酸中的至少一种，酸的用量为2，5-二甲氧基苯甲醛摩尔量的1～5倍。

所述的步骤(2)中饱和脂肪醇ROH中R为碳原子数1到5的烷基，饱和脂肪醇ROH、水与1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇的用量比为1～20ml∶0～5ml∶1g。

所述的步骤(2)中的金属催化剂选自镍、钯或铂中的一种，用量为1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇摩尔量的0.001～5％，金属催化剂负载在活性炭或氧化铝上。

所述的步骤(2)中的酸选自乙酸、盐酸和氢溴酸中的一种，酸与1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇的摩尔比为0.1～10∶1。

所述的步骤(2)中的还原剂为氢气，体系中氢气的压力保持在0.1～50Mpa。

所述的步骤(2)中重结晶用有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲苯、异丙醚和甲基叔丁基醚中的至少一种。