[发明专利]3-(2-氨基-乙基)-5-(3-环己基-亚丙基)-噻唑啉-2，4-二酮及其衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及5-亚烷基噻唑啉-2，4-二酮类似物及其作为抗癌剂的应用。具体地，本发明提供了3-(2-氨基-乙基)-5-(3-环己基-亚丙基)-噻唑啉-2，4-二酮及其衍生物，可用作Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt途径双重抑制剂，可用于治疗癌症。

发明背景

在美国85岁以下的人群中，癌症已经超过心脏病成为导致死亡的第一疾病。2009年全美国预计有153万癌症确诊病例，其中至少569490人死亡^[1]。除了大量的人力消耗，每年用于癌症治疗的费用超过720亿美元，这给美国的医疗保健经济造成了极大的负担。在过去的几十年中，尽管一些化学疗法被提出并应用于癌症的治疗，然而癌症仍然是危害人类健康的顽固的致死性疾病。所以，寻找癌症治疗的新途径仍是目前研究的一个热门领域。

信号传导通路特异性表达可以促进癌细胞的生存和生长，如Raf/MEK/ERK(细胞外信号调节激酶)和PI3K(磷脂酰肌醇(-3)激酶)/Akt级联反应。Raf/MEK/ERK通路是进化保守的丝裂原活化蛋白激酶通路的一种，在促进细胞增殖和抑制凋亡的过程中发挥重要作用^[2]。在被生长因子，血清，细胞活素及渗透应力激活之后，ERK可以磷酸化并调节许多底物，如细胞骨架蛋白，激酶和转录因子等。这些反应终会改变基因的表达和细胞的增殖，分化，存活过程。在过去的15年中，对该通路的研究受到了极大的重视，研究表明，该通路在不同水平的异常激活与许多人类肿瘤的生成密切相关，尤其是黑素瘤，乳腺癌，卵巢癌和白血病^[3]。人们针对癌症的治疗开发了许多以Raf/MEK/ERK通路为靶点的结构不同的化合物，并在近期的文章中被广泛的涉及^[4]。

PI3K/Akt信号通路是另外一个信号级联反应，在癌症的发展过程中发挥重要作用。相对于癌症发展过程中的其他通路，PI3K/Akt通路中更常见的形式为基因畸变，另外，p53和视网膜母细胞瘤途径可能与其相似^[5]。在被生长因子和细胞活素激活之后，PI3K被募集至细胞膜，将PIP2(磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸盐)转换为PIP3(磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸盐)再依次募集、激活丝氨酸/苏氨酸激酶Akt和PDK(3-磷酸肌醇依赖激酶)。该通路信号可通过凋亡前体和凋亡因子，mTOR，GSK-3(糖原合成激酶-3)，p53等一些下游效应器调节细胞的许多基础功能如细胞生长，增殖，存活，凋亡，代谢等。人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(PTEN)是PI3K/Akt的负性调节因子，通过将PIP3脱磷酸化而发挥作用。已证实，PTEN可通过遗传或者后天修饰而在人类原发性或转移肿瘤中失去其活性^[6]。在人类许多癌症中均可检测到PI3K和Akt的变异和/或激活。因此，可以以该途径为靶点进行抗癌药物的开发。目前已开发出一些小分子抑制剂包括PI3K抑制剂，Akt抑制剂，mTOR抑制剂等，且部分已被批准作为癌症的治疗药物^[7]。

值得注意的是，这两个信号通路相互协同作用来调节细胞凋亡和变异细胞的存活。这两个信号通路均可磷酸化和调节许多共同的下游效应器包括调节细胞存活和凋亡的因子，如CREB，Bad，Bim和caspase9等^[8]。越来越多的证据表明这两个途径之间的作用可相互干扰并且存在一个反馈调节机制，近期研究证实，在转移癌病人及癌细胞系和前列腺癌动物模型中，mTOR抑制剂的应用会激活Raf/MEK/ERK途径，这一现象即暗示了在Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt之间存在反馈调节机制^[9]。然而，这一机制的存在可能会导致对以某一单一途径为靶点的药物的耐药性。在人前列腺癌晚期患者中Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt的频繁激活也证实了这一结论^[10]。更重要的是，体内和体外实验都表明这两个途径的相伴中断可以协同激活癌细胞的凋亡，提示人们可以同时以这两条途径为靶点进行临床药物治疗的研究。然而，据我们所知，所有的组合靶疗法都是应用分别以Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt为靶点的抑制剂的混合物，而尚未发现可以同时抑制此两条途径的单体小分子物质。相对于单通道抑制剂，双通道抑制剂具有以下优势：1)提高效价并降低耐药的发生概率；2)降低毒性，改善病人依从性。因此，双通道抑制剂的设计和开发可以为癌症研究团体提供一个新的化学工具，并可能开发为一个新的抗癌剂。

发明概述