[发明专利]大体线性的泡腾口服芬太尼剂型和施用方法

说明书

本申请是申请日为2004年12月30日、申请号为200480039484.5、发明名称为“大体线性的泡腾口服芬太尼剂型和施用方法”的中国发明专利申请的分案申请。

背景技术

芬太尼(CAS注册号437-38-7)N-苯基-N-[1-(2-苯基-乙基)-4-哌啶基]丙酰胺及其盐，特别是它的柠檬酸盐(CAS注册号990-73-8)是阿片制剂(opiate)，是管制物质，并且是极其有效的麻药镇痛剂。芬太尼和它的柠檬酸盐目前由多家公司以多种输送方式上市。例如，柠檬酸芬太尼能够以注射剂和位于棒上的口服锭剂形式获得，后者的销售商标为ACTIQ。FDA出版物Approved Drug ProductsWith Therapeutic Equivalence Evaluations(以下称之作″黄皮书″)中有三项专利涉及ACTIQ：美国专利号4,671,953，4,863,737和5,785,989。还可以获得第二种形式的ACTIQ。这种形式可以是位于棒上的压制片剂。与原始ACTIQ锭剂类似，据信，该第二种形式表现出与原始锭剂相同的崩解速度，T_max，C_max和AUC。因此，将对它们进行统一的讨论，除非另有说明，或者在上下文中专门指出。

由Cephalon，Inc.，145Brandy Wine Parkway West，Chester，PA 19380出售的ACTIQ的包装说明书信息，可以从Physician′s DeskReference，57th ed.2003中获得，第1184页，从中可以了解到服用它的患者的痛苦的严重程度。根据它的标签，ACTIQ″的适应症仅为用于控制业已接受并且耐受阿片制剂治疗其基础的持续性癌性疼痛的恶性肿瘤患者的突破性癌性疼痛″(Id.，在原文中强调)。ACTIQ标签的文字被收作本文参考。

在ACTIQ临床实验中，突破性癌性疼痛被定义为出现在癌症患者中的中度至重度疼痛的瞬时发作，所述患者经历持续性的癌性疼痛，用维持剂量的鸦片制剂药物治疗进行控制，包括至少60mg吗啡/天，50μg经皮芬太尼/小时或等止痛剂量的另一种鸦片制剂，持续一周或更长时间。因此，接受ACTIQ的患者是具有突发不能忍受的疼痛的患者，尽管在进行长期止痛治疗，仍然突发加剧。对这种突破性疼痛提供疼痛缓解无情地与患者的直接生活质量相关。并且，对这些患者来说，提供突破性疼痛缓解可能是医学科学能够提供的唯一的事情。

与医学领域的很多事情一样，总是存在改进的余地。芬太尼是一种昂贵的药物，其生产成本高达$100/克或以上。尽管成本不是高于一切的问题，但是药物治疗的成本是要考虑的问题。能够减少芬太尼用量的制剂可以降低患者护理的总成本。

更重要的是，减少这种有效的阿片制剂的剂量，同时仍然能实现对癌症患者的突破性疼痛的有效控制，在患者的总体护理方面具有非常深远并且理想的后果。阿片制剂mu-受体激动剂，包括芬太尼，会产生剂量依赖性呼吸抑制。即使在推荐的剂量下，也可能在易受影响的个体中出现严重的或者致命的呼吸抑制。如同其它有效的阿片制剂，芬太尼已与阿片制剂不耐受个体中严重的和致命的呼吸抑制病例相关。因此，用于治疗突破性癌症患者发作的ACTIQ的初始剂量应当为200μg，并且每一位患者应当分别调整，以提供适当的止痛作用，同时将副作用将到最低。同时，副作用，即使是不会威胁生命的副作用，也可能是重要的。

另外，芬太尼作为mu-阿片制剂激动剂可能产生药物依赖性和耐受性。药物依赖性本身对于这些类型的癌症患者来说并不一定成为问题。不过，芬太尼还可用于治疗其它类型的疼痛。在这样的治疗方案中，依赖性和耐受性可能是重要的问题。另外，癌症患者通常接受繁重的药物治疗，可提供较低剂量的药物治疗的时间越长越好。