[发明专利]秋水仙碱衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供药物——秋水仙碱衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

公开的文献仅报道了秋水仙碱衍生物——秋裂胺（C₂₁H₂₄N₂O_5，分子量：384.43），到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道如下结构的秋裂胺结晶水合物C₂₁H₂₄ N₂O₅·nH₂O，n=2.5～3.5]及其制备方法和用途。

发明内容

本发明所涉及的是秋水仙碱衍生物及其制备方法和用途，进一步说，是涉及秋裂胺结晶水合物 [C₂₁H₂₄N₂O₅·nH₂O，n=2.5～3.5，n可以是2.5、2.75、3.0、3.5或其之间的数字]及其制备方法和用途。

本发明获得的含有结晶水的秋裂胺与秋水仙碱相比毒性低，令人惊奇的是，含结晶水的秋裂胺引湿性远低于含有不结晶水的秋裂胺，含有结晶水的秋裂胺水合物比不含结晶水的更能稳定的存在,便于储存和运输，易于制备制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。令人惊奇的是，特征性的,本发明的水合物的热分析图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，如：热分析图谱显示出秋裂胺3水合物。

本发明的秋裂胺水合物能稳定存储。将实施例1中的秋裂胺3水合物和秋裂胺3水合物经过95℃左右、五氧化二磷存在下真空干燥处理得到秋裂胺无水物样品（水分≤2%）分别密闭与西林瓶中，按中国药典要求进行引湿性试验：取秋裂胺无水物和本发明的水合物约5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，25℃、相对湿度为75％，分别于试验0h和48h取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的水合物都高得多（表1）；本发明的秋裂胺的结晶水合物能更好地稳定存储，在RH75%、30℃避光的条件下，将秋裂胺的结晶水合物和秋裂胺的无水物样品分别密闭与西林瓶中进行加速稳定性试验，色谱条件：色谱柱：Kromasil C_l8(250mm×4.6mm，5μm),流动相:乙腈- [0.02mol/L磷酸二氢钾溶液- 三乙胺(磷酸调节pH=5 )](400:600:2)，检测波长248nm，流速1ml/min，测定有关物质增加的幅度。结果见表2。

说明本发明的秋裂胺水合物具有更好的存储稳定性。

秋裂胺结晶水合物的制备包括如下方法：

方法A. 将秋水仙碱用水或C1-C6低分子醇如甲醇、乙醇、异丙醇、C2-C8低级醚的一种或几种为溶剂，使溶解，加氨气、氨水、碳酸氢铵、碳酸铵的一种或几种或者其溶液，5～50℃搅拌反应2-24小时，减压浓缩，用C1-C6低级卤代烃，包括二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等，C2-C8低级酯，如醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯，等的一种或几种提取1-5 次，分去水层，有机层减压浓缩后，用水或C1-C6低分子醇如甲醇、乙醇、异丙醇、C2-C8低级醚、C1-C6低级卤代烃，包括二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等，C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃，包括戊烷、正己烷、环己烷、石油醚，C6-C10的芳香烃，包括苯、甲苯等、C3-C7低分子酮等中的一种或几种进行一次或多次结晶，放置，使结晶完全，过滤，抽干，干燥即得；

方法B. 将秋水仙碱用水或C1-C6低分子醇如甲醇、乙醇、异丙醇、C2-C8低级醚、C1-C6低级卤代烃，包括二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷，的一种或几种为溶剂，使溶解，加氨气、氨水、碳酸氢铵、碳酸铵的一种或几种或者其溶液，5～50℃搅拌反应2-24小时，减压浓缩，用C1-C6低级卤代烃，包括二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等，C2-C8低级酯，如醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯，等的一种或几种提取1-5 次，分去水层，有机层减压浓缩后，用水或C1-C6低分子醇如甲醇、乙醇、异丙醇等、C2-C8低级醚、C1-C6低级卤代烃，包括二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等，C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃，包括戊烷、正己烷、环己烷、石油醚，C6-C10的芳香烃，包括苯、甲苯等、C3-C7低分子酮等中的一种或几种进行一次或多次结晶，放置，使结晶完全，过滤，抽干，干燥即得。