[发明专利]一种细辛脑药物组合物

说明书

技术领域

本发明公开了一种细辛脑的药物组合物，包含细辛脑、磷脂、胆汁酸盐、氨基酸中的非酸性氨基酸，进一步的本发明公开了所述药物组合物溶液的制备方法和由该药物组合物制备的药物制剂，属于药学领域。

背景技术

细辛脑，又名α-细辛脑或α-细辛醚，提取自石菖蒲的挥发油，也可采用化工方法合成。研究发现细辛脑具有止咳、祛痰、平喘、镇静、解痉、抗惊厥等效果，也能抑制肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长，是一种应用广泛的药物原料。

细辛脑在水中的溶解度很低，根据温度的不同，其溶解度在0.1-1mg/ml之间，在常见的有机溶剂如乙醇、甲醇中溶解度也仅能达到1.87、1.76mg/ml，由此可见采用溶于水或者溶解于常见的有机溶剂均不能获得溶解良好的细辛脑溶液。制备一种溶解度良好的细辛脑溶液或其他形式的细辛脑组合物与细辛脑的药用用途紧密相关，较低的溶解度将导致其所制备出的药物需要加大用量才能起效，安全性没有保证。

为了使细辛脑易溶于水，已经有多种细辛脑组合物制剂被广泛研究，早期主要的研究方向是将细辛脑制备成液体制剂如乳液、微乳等液体形式。

中国专利申请200510073418.6公开了一种细辛脑的注射溶液，所制备的注射液包含细辛脑、吐温、亚硫酸氢钠、依地酸钙钠等成分。为了使制备的注射液具有良好的溶出度，这种方案使用了大量的吐温，溶解一单位量的细辛脑最多需使用15倍量的吐温。由于细辛脑注射溶液是为了应用于临床治疗，而吐温作为药用辅料具有明显的副作用，因此该方案所公开的注射液临床安全性不佳。

中国专利申请200510130064.4公开了一种细辛脑药用注射乳剂，含有注射用植物油、乳化剂、等渗调节剂等组分。由于乳剂中均含有不同类别的注射用植物油等大分子油脂，粒径较大，对细辛脑溶解度的改善有限，并且长期放置稳定性不好，容易有药物析出。

中国专利申请200610092307.7同样公开了一种亚微乳制剂，以细辛脑为活性成分，采用油相、水相、乳化剂、助乳化剂等药物辅料作为载体。如上所述，由于使用了植物油等油类组分，所制备的微乳粒径不低于100nm(根据其说明书内容)。另外该微乳使用的药物辅料种类很多，在实际生产中质量难于控制，其药物制剂长期存放的稳定性会受到影响。

为了克服上述方案的缺陷，近年来基于胶束系统的增溶方案成为研究热点，尤其是以磷脂或者聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯为出发点构造不同的胶束载体系统被广泛研究。例如中国专利申请200810184788公开了一种以蛋白质-磷脂为载药系统的增溶体系，能够得到平均粒度小于1000nm的分散体系。然而一方面正如该申请在其技术方案中所述该增溶体系更适合在有机溶剂或者大分子油脂类物质中进行溶解从而达到合适的增溶效果，在水或者水溶液中的增溶效果和稳定性、载药量是不佳的。根据其测试即便是在油脂中其粒径也只能达到90nm的水平，分散效果并不理想；另一方面，作为一种广泛的增溶体系，本领域技术人员不知道也不能预期其是否适用于细辛脑或者用于细辛脑的增溶效果。中国专利申请200710012875公开了一种以HS15(聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯)为基础的增溶体系，以HS15与其他多种表面活性剂搭配使用，尤其可以与磷脂搭配使用，该方案尽管可以达到较好的增溶效果，然而其所得到的溶液载药量太低，需要使用大量的HS15、磷脂等才能达到其效果；该方案使用了多种表面活性剂，分散体系非常复杂，本领域技术人员无法预期不同的辅料对不同药物成分的作用机制，更无法预期其是否可以用于细辛脑或者效果；并且该技术方案所得到的药物最终是在大量乙醇中存在的，无法避免乙醇的副作用。中国专利申请200910164296公开了以细辛脑为主药，HS15为增溶剂的注射剂，从而初步改善了细辛脑的溶解性能。对于选择使用HS15作为增溶辅料而言，这类方案均存在下述问题：一方面在国内目前HS15还不是合法可用的辅料，无工业生产应用的可能性；另一方面人们评价HS15作为毒性较低的辅料是由于长期以来研究人员尝试用HS15代替聚氧乙烯蓖麻油作为紫杉烷(紫杉醇、多西他赛)的增溶辅料，其毒性和副作用是低于聚氧乙烯蓖麻油的，并不意味着HS15应用在别的药物中毒性也低于别的增溶辅料，实际上HS15在药物辅料中属于一种毒性较大的辅料，例如中国医学科学院，张嘉等在“中国新药杂志”2008.17期发表的文章“聚山梨酯-80和泊洛沙姆188等四种增溶剂对小鼠急性毒性”对聚山梨酯-80(吐温80)、泊洛沙姆188、羟丙基-β-环糊精、HS15的毒性进行了研究，并通过实验证实以急性毒性大小而论，HS15＞聚山梨酯-80＞羟丙基-β-环糊精＞泊洛沙姆188。也就是说以HS15代替吐温作为细辛脑的增溶剂虽然改善了其溶解性，但同时也增大了其毒副作用。由此而论，HS15并不是一种理想的细辛脑增溶剂。中国专利申请2009100599248公开了一种细辛脑的注射剂，是一种胶束溶液，初步解决了常见细辛脑制剂粒径较大的问题。但是该方案依旧存在以下几个问题：(1)原料利用率和载药量低。该方案采用离心获得细辛脑胶束薄膜的方法获得注射液，在离心过程中会形成明显的细辛脑损失(2)制备方法比较复杂，在制备时需要应用超声波分散、离心的方法无法应用于大规模工业生产。