[发明专利]一种双氢青蒿素磷脂复合物及其制备与应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种脂质体制剂及其制备与应用，特别涉及一种双氢青蒿素磷脂复合物与脂质体制剂及其制备与应用。

(二)背景技术

恶性肿瘤在全球范围内已成为严重威胁人类生命健康的多发病和常见病。据统计，目前我国每年有180万人新患恶性肿瘤，150万死于恶性肿瘤，其治疗失败的主要原因是肿瘤细胞对化疗药物产生的耐药性，以及恶性肿瘤组织结构功能异常引起的肿瘤快速增生和转移。

双氢青蒿素(Dihydroartemisinin，DHA)是青蒿素类药物在体内的最终活性代谢产物，青蒿素是我国药学工作者1971年从菊科植物黄花蒿叶中提取分离到的一种过氧桥的倍半萜内酯类化合物，并一直以来作为抗疟药使用；随着技术进步以及临床的需要，青蒿素以及其衍生物的其他药理活性得到了广泛的关注，尤其是青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用方面，各国药物学家进行了广泛的研究，其抗肿瘤作用的机理可以分成三个作用包括协同、增效作用，逆转肿瘤的多药耐药性，以及抑制肿瘤血管生长和转移的作用；协同、增效作用：双氢青蒿素可以与亚铁原子发生反应，延迟细胞周期，诱导细胞凋亡，如中国专利：二氢青蒿素在增强化疗药物抗肿瘤疗效中的应用(申请号200710071185.5)中提到的二氢青蒿素与环磷酰胺协同增效作用研究，以及青蒿素衍生物与长春瑞滨的组合无及其应用(申请号200810201607.0)中提到的双氢青蒿素可显著增强长春瑞滨对MCF-7人乳腺癌细胞、A549人肺癌细胞、K562人白血病细胞等多种细胞的细胞毒性；逆转肿瘤细胞的多药耐药性：中国专利：青蒿素在制备抗肿瘤多药耐药药物中的应用(申请号：200710143393.1)公开了青蒿素及其衍生逆转长春新碱耐药KB细胞的耐药性；此外二氢青蒿素在增强化疗药物抗肿瘤疗效中的应用(申请号200710071185.5)还公开了二氢青蒿素可通过阻断肿瘤血管生成，阻断肿瘤细胞的快速增殖及转移，因此可作为血管生成抑制剂使用。这些研究结果均表明，双氢青蒿素作为化疗药物的增效剂具有广阔的应用前景，但是双氢青蒿素作为青蒿素的衍生物，在水和大豆油中的溶解度都差，分别为0.132±0.016和1.63±0.02mg/mL，使用中，尤其是在作为增效剂以及血管生成抑制剂使用时，往往影响其药效的发挥。

磷脂复合物(phytosomes)的研究最早是由加拿大科学家Venkataram于1984报道，他们发现将药物Griseofulvin与磷脂共同溶于氯仿中，蒸发除去有机溶剂得到的磷脂沉淀物对药物的溶出具有明显的促进作用，随后人们对这种制剂形式进行了大量的研究，例如灯盏花素，黄芩苷，吲哚美辛等，这些磷脂复合物可改善药物的亲水亲脂性质，提高药物的溶出速度，从而使化合物的理化性质和生物特性产生不同程度的改变。

脂质体(liposome)为一种新的药物传递系统，小粒径脂质体可有效的增加药物在体内的循环时间，增强药物的作用效果，从而使药物的毒性降低，耐受性提高，考虑到双氢青蒿素在用于抑制血管生长时，所用剂量较大，将其制备成脂质体，以方便给药，且也有研究表明以磷脂复合物制备脂质体，可提高制剂的包封率和稳定性。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种双氢青蒿素磷脂复合物与脂质体制剂，该制剂改善了双氢青蒿素亲水亲脂的理化性质，提高了双氢青蒿素在使用中的耐受性，本发明还提供了双氢青蒿素磷脂复合物及其脂质体制剂的制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明采用的技术方案是：

一种双氢青蒿素磷脂复合物，所述双氢青蒿素磷脂复合物为双氢青蒿素与磷脂以质量比1∶0.1～10的复合物；所述磷脂为天然磷脂或合成磷脂。

本发明所述的双氢青蒿素磷脂复合物按以下方法制备：按照配比量，将双氢青蒿素与磷脂加入有机溶剂A中，30～60℃反应0.5～4h至反应液澄清，将反应液30～60℃减压旋蒸，除去有机溶剂，干燥，即得双氢青蒿素磷脂复合物；所述双氢青蒿素与磷脂的质量比为1∶0.1～10，所述有机溶剂A的用量以能够溶解双氢青蒿素及磷脂并澄清为准，用量没有太大影响，所述的有机溶剂A为下列之一：乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或丙酮，所述的磷脂为天然磷脂或合成磷脂。

所述的天然磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂，或大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂的组合；所述合成磷脂为二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱或二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，也可以是以上任意组合。

本发明所述的有机溶剂A优选为下列之一：乙酸乙酯、二氯甲烷或丙酮。