[发明专利]一种头孢羟氨苄单水合物的结晶方法及结晶

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备结晶头孢羟氨苄单水合物的有效方法。具体地说是一种通过头孢羟氨苄溶剂化合物的转晶间接得到头孢羟氨苄单水合物四方片状晶体的方法。通过此方法得到的四方片状头孢羟氨苄单水合物，其产品粒度分布均匀，不发生聚结，适用于工业生产。

背景技术

头孢羟氨苄，化学名称为7-{[氨基-(4-羟苯基)乙酰基]氨基}-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-2-辛烯-2-羟酸，它是一种众所周知的具有抗菌活性的抗生素，是由美国勃列斯多-迈耶公司开发的第二代口服头孢菌素，具有抗菌谱广、抗原性弱，疗效好、毒性低和使用安全的特点。

目前，市场上的头孢羟氨苄产品一般都是头孢羟氨苄的单水化合物，在外部环境下比较稳定，易于保存。头孢羟氨苄单水合物的分子式为C₁₆H₁₇N₃O₅S·H₂O，分子量381.41。不含结晶水的头孢羟氨苄化学结构式如下：

头孢羟氨苄单水化合物是白色或类白色结晶粉末，微溶于水，不溶于氯仿和乙醚，遇酸稳定，在碱性环境中容易降解。分解温度197℃。

早在上个世纪七十年代，英国专利UK 1,240,687就第一次制得了头孢羟氨苄单水化合物并准确给出了其化学结构式。他们使用D-α-氨基-α-对羟基苯乙酸的衍生物(氨基被保护)作为7-ADCA酰化剂，其中他们发现产率最高的酰化剂为D-α-氨基-α-对羟基苯-α-t-丁氧基羰基氨-乙酸，他们也将这种方法称为t-BOC法。但是采用t-BOC法生产头孢羟氨苄单水化合物产率很低，无法工业化，而且过程中使用的试剂极其昂贵，因此，t-BOC法已被淘汰。美国专利US 3,985,741改进了t-BOC法，采用D-α-氨基-α-对羟基苯甘氨酸混合酸酐作为酰化剂，其中的α-氨基用β-酮化合物如乙酰乙酸甲酯保护。这种改进优势并不十分显著，而且生产过程中使用高浓度的甲醇，导致得到的头孢羟氨苄单水化合物产品甲醇含量偏高，因此仍然不具有工业可行性。

在上个世纪九十年代，美国专利US 5,003,064采用一种催化加氢的方法来制备头孢羟氨苄单水化合物。依据这项专利，这个化合物是先由7-ADCA与二甲苯胺和D-α-(苄氧基)羰基氨-α-对羟基苯乙酰盐酸盐反应，得到7-ADCA衍生物，然后将得到的7-ADCA衍生物通过硅化反应(或盐化反应)，催化加氢，去除催化剂和加水结晶四步，可以得到结晶收率为90％左右的良好头孢羟氨苄单水化合物晶体。但此方法工艺较复杂，还要进行催化剂的分离，加大了生产成本，因此用此方法在国内进行工业生产也存在问题。

在欧洲专利EP 0,302,145中提出一种新工艺：将N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂化合物悬浮在水与异丙醇的混合溶剂中进行结晶，这样得到的产品收率可达90％以上，而产品纯度通过高压液相色谱HPLC分析均在98％以上。但此方法中异丙醇是不可替代的，异丙醇是一种有毒溶剂，用在药物生产中可能会对患者造成一定的毒副作用，这需要进一步的验证。

头孢羟氨苄单水合物还可以通过任何合适的化学酰化或酶酰化工艺生产制备得到。例如EP0,865,433B1和WO99/20786中就描述了用于头孢羟氨苄生产的酶促合成反应。但由于国内酶的固定化技术还不够成熟，加之反应试剂会导致酰化酶的降解，会造成大约10％酶的损失。

通过本领域已发现的已知结晶方法来结晶头孢羟氨苄单水合物会导致头孢羟氨苄聚结或降解，产品不纯或产率下降、粒度分布宽等问题。因此需要发明一种新的合适的结晶方法来促进头孢羟氨苄单水合物的工业化生产，同时解决生产中产品降解、产率下降、粒度分布宽等问题。

发明内容

针对现有技术的不足，本文提供另一种头孢羟氨苄单水合物的结晶方法，由该方法生产得到的头孢羟氨苄单水合物晶体的粒度分布均匀且不会发生聚结现象，收率可达90％以上。

本发明的目的是通过以下制备结晶头孢羟氨苄单水合物的方法来实现的：

一种头孢羟氨苄单水合物的结晶方法，其步骤如下：

1)将头孢羟氨苄的N，N-二甲基甲酰胺溶剂化合物加入到N，N-二甲基甲酰胺与水组成的混合溶剂中，头孢羟氨苄DMF溶剂化合物∶混合溶剂的质量比＝1∶1～1∶2，搅拌得到悬浮液，加料时维持温度在15～30℃，同时维持溶液pH值在6.0～7.5；