[发明专利]新型硫链丝菌素类似物及其制法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物领域和生物技术工程领域，具体地涉及一类新型硫链丝菌素类似物及其制法和用途。

背景技术

硫肽类抗生素是一类富含硫元素，氨基酸残基被高度修饰的环肽类化合物，它们中大部分都是由放线菌产生，具有良好的抗菌活性。这类化合物都拥有一个三或四取代的吡啶核心，多个噻唑、噁唑或噻唑啉等氮杂环及脱水氨基酸，有的还带有高度修饰的芳香环侧链。

研究表明，硫肽类抗生素大都可以抑制细菌(尤其是革兰氏阳性菌)的生长，对多种耐药性的条件致病菌具有较强的杀伤作用。硫肽类抗生素作用机制都是通过与核糖体结合，从而抑制蛋白质的合成来实现的。根据它们结合位点的不同，大体上可分为两类：(1)与50S核糖体亚单元上的23S rRNA-L11蛋白复合物结合，抑制延长因子的GTPase活性，从而抑制蛋白质的合成；(2)与延长因子Tu蛋白复合物结合，抑制Ef-Tu·GTP·aa-tRNA复合物的形成，从而抑制蛋白质的合成。

作为硫肽类抗生素家族中较早发现的成员之一，硫链丝菌素(Thiostrepton)(也称为硫链丝菌肽或bryamycin)由于其优良的抗菌活性，很早就在工业上得到广泛的应用。在结构上，硫链丝菌素除了具有硫肽类抗生素的特征大环骨架以外，还具有一个特殊的喹萘啶酸侧环，因此合成途径非常复杂。

为了提高硫链丝菌素的抗菌活性以及其他特性，本领域一直在尝试开发硫链丝菌素的各类衍生物或类似物，然而迄今为止尚未成功开发出具有活性更高等优点的硫链丝菌素类似物。因此，本领域迫切需要开发各类新型的硫链丝菌素类似物。

发明内容

本发明的目的就是提供一类具有活性更高和/或水溶性更高等优点的新型硫链丝菌素类似物。

本发明的另一目的是提供所述的硫链丝菌素类似物的制法和用途。

在本发明的第一方面，提供了一种硫链丝菌素类似物或其药学上可接受的盐，所述的类似物是硫链丝菌素侧链末端的酰胺基团中的NH₂被其他官能团取代所形成的硫链丝菌素。

在另一优选例中，所述的硫链丝菌素类似物或其药学上可接受的盐具有下式A所示的结构式：

式中，R为H、碱金属或碱土金属、未取代的或取代的C1-C6烷基，其中所述的取代基选自：卤素、NH₂、或OH。

在另一优选例中，所述的类似物包括结构式如式I所示的甲酯硫链丝菌素，和结构式如式II所示的羧酸硫链丝菌素：

在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的组合物含有本发明第一方面中所述的硫链丝菌素类似物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

在本发明的第三方面，提供了本发明上述的硫链丝菌素类似物或其药学上可接受的盐的用途，所述的硫链丝菌素被(a)用于制备抗菌的组合物；(c)用于抑制微生物生长的组合物；(c)用于制备治疗细菌感染的组合物；或(d)用作饲料添加剂。

在另一优选例中，所述的组合物是药物组合物和饲料组合物。

在另一优选例中，所述的饲料添加剂是抗菌剂。

在另一优选例中，所述的微生物或细菌包括革兰氏阳性菌。

在本发明的第四方面，提供了一种体外非治疗性地抑制微生物生长或者杀灭微生物的方法，所述方法包括步骤：在需要处理的场所施用本发明第一方面中所述的硫链丝菌素类似物或其药学上可接受的盐。

在本发明的第五方面，提供了一种治疗动物的细菌感染的方法，包括步骤：给需要治疗的动物施用本发明上述的硫链丝菌素类似物或其药学上可接受的盐或本发明上述的药物组合物。

在另一优选例中，所述的动物包括：哺乳动物、家畜(如牛、猪、羊等)和家禽(如鸡、鸭、鹅等)。

在本发明的第六方面，提供了一种制备药物组合物的方法，包括步骤：将本发明第一方面中所述的硫链丝菌素类似物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体进行混合，从而形成药物组合物。

在本发明的第七方面，提供了一种制备饲料组合物的方法，包括步骤：将本发明第一方面中所述的硫链丝菌素类似物或其药学上可接受的盐作为饲料添加剂和饲料原料进行混合，从而形成含有硫链丝菌素类似物或其盐的饲料组合物。