[发明专利]一种(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐的制备方法有效

专利信息
申请号: 201110022607.6 申请日: 2011-01-20
公开(公告)号: CN102070554A 公开(公告)日: 2011-05-25
发明(设计)人: 宋洪海;邹阳;陈伟;李峥;孙志存;李锦周 申请(专利权)人: 天津炜杰凯华科技有限公司
主分类号: C07D277/24 分类号: C07D277/24
代理公司: 天津才智专利商标代理有限公司 12108 代理人: 庞学欣
地址: 300192 天津市南开区白*** 国省代码: 天津;12
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摘要:
搜索关键词: 一种 噻唑 甲基 硝基 苯基 碳酸 盐酸 制备 方法
【说明书】:

技术领域

发明属于医药技术领域,特别是涉及一种(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐的制备方法。

背景技术

利托那韦(Ritonavir)是一种用于治疗早期和进展期HIV-1感染的药物,最初由Abbott公司研制成功,1996年3月首次经美国FDA批准上市,其后在加拿大、英国、瑞士和几个南美国家相继批准使用,制剂包括胶囊和口服液等。(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐则是一种用于合成利托那韦的重要中间体。

文献WO9414436(1994)和US5541206(1996)中公开了一种(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐的制备方法,其合成路线如下所示:

此方法是将5-羟甲基噻唑溶于一定量的二氯甲烷中,再加入过量的N-甲基吗啉作为催化剂,然后在上述溶液中滴加对硝基苯基氯甲酸酯,反应结束后将所得到的粗品用硅胶色谱柱进行纯化,最后将纯化后的(5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯溶于乙酸乙酯,并向溶液中通入氯化氢气体,(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐将从溶液中析出。该方法的总收率为78%,缺点是催化剂N-甲基吗啉的用量大,而且需要用硅胶色谱柱进行纯化,因此工业化生产难度大。

文献US5773625(1998)中公开了一种(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐的制备方法,其合成路线如下所示:

该方法是对US5541206中公开的方法进行的改进,其是将对硝基苯基氯甲酸酯溶于乙酸乙酯中,然后加入少量的吡啶作为催化剂,反应24小时,再加入适量乙醇处理,产品收率为85%,纯度为93%(HPLC面积归一法)。虽然此方法制成的产品收率较高,操作过程简单,但缺点是该方法对溶剂乙酸乙酯的含水量要求较高(含水量≤0.03%),因此需要单独对乙酸乙酯进行无水处理,这样就会增加工业化生产的难度,此外该文献中也没有提及产品纯化的方法。

综上所述,上述已有文献公开的(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐的制备方法在工业化生产时均存在缺点。

发明内容

为了解决上述问题,本发明的目的在于提供了一种操作过程相对简单、工业化生产可行性高的(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐的制备方法。

为了达到上述目的,本发明提供的(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐的制备方法包括按顺序进行下列步骤:

1)将作为原料的对硝基苯基氯甲酸酯溶于有机溶剂中,在-10~10℃的温度下搅拌0.5-1小时,然后加入催化量的N,N-二甲氨基吡啶和5-羟甲基噻唑,反应10~40小时,得到(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐粗品。

2)在10~70℃的温度下将上述(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐粗品用有机溶剂进行重结晶,然后加入水以使产品缓慢析出,最后得到(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐。

本制备方法的合成路线如下:

所述的步骤1)中的有机溶剂选自甲苯、苯、四氯化碳、二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯中的一种。

所述的步骤1)中的对硝基苯基氯甲酸酯与5-羟甲基噻唑的重量比为1~3∶1。

所述的步骤1)中的N,N-二甲氨基吡啶与5-羟甲基噻唑的重量比为1∶10~100。

所述的步骤2)中的重结晶用有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇中的一种。

本发明提供的(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐的制备方法是先将对硝基苯基氯甲酸酯溶于有机溶剂中,并加入催化剂DMAP,然后与5-羟甲基噻唑进行缩合而得到(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐粗品,将粗品用有机溶液和水进行重结晶而得到最终产品。本方法只需通过一步反应就可得到纯度大于98%的产品,而且较WO9414436中公开的制备方法中的78%总收率有了较大提高,较US5773625中公开的方法更容易实现工业化生产。另外,由于重结晶可采用工业级的有机溶液,因此更易于工业化生产,并且生产成本低。

体实施方式

下面结合具体实施例对本发明提供的(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐的制备方法进行详细说明。

实施例1:

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