[发明专利]一种催化合成手性姜黄素类似物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及不对称催化共轭加成的化学反应过程，具体地说，是一种催化合成手性姜黄素类似物的方法。

背景技术

姜黄素(Curcumin)是姜科姜黄属植物姜黄根茎中的一种酚性色素成分，在食品行业中广泛用做调色和抗氧剂。随着社会的发展和技术的进步，人们越来越关注对天然生物资源的开发和利用。目前，基于天然产物的药物开发已经成为药物研究领域的热点之一，姜黄素因其具有抗菌、抗氧化、消炎、抗癌、抗HIV等多种生物活性而引起药物研究人员的极大兴趣。

近年来，以姜黄素作为先导化合物进行深层次药用开发的文章和专利文献不断出现。2001年，Kumar 等人合成了一系列姜黄素生物共轭体，研究了它们对阴沟肠杆菌、消化球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、徽球菌、金黄葡萄球菌和化脓性链球菌的抗菌作用，该系列姜黄素生物共轭体显示出了很高的抗菌活性。2003年，Vajragupta等人合成了锰与姜黄素、二乙酰基姜黄素的三个络合物，并分析了它们的离体抗油脂过氧化反应和过氧化歧化酶活性，该研究结果表明：锰与姜黄素的络合物对大脑油脂过氧化显示出了极好保护作用。2004年，Costi等人设计、合成了一系列2,6-二苯基亚甲基环己酮的姜黄素衍生物，生物测试结果显示：该类化合物对HIV-1整合酶具有很强的抑制活性。2005年，Selvam等人设计、合成了一系列含吡唑和噁唑结构的姜黄素的类似物，并研究了它们的抗氧化、氧化酶抑制和抗炎活性。2005年，Weber等人设计、合成了与姜黄素相关的三种烯酮类化告物并进行了抗氧化活性研究，该研究表明，大多数具有取代酚环和不含取代酚结构的化合物都有抗氧化活性。对于姜黄素的作用机制，研究人员认为：姜黄素分子中的1,3-二酮是重要的抗氧化特性结构，自由基作为新发现的致病因子已引起人们的广泛关注，它与炎症、肿瘤及心血管疾病的发生有关，而姜黄素的抗炎、抗氧化、抗肿瘤作用与清除自由基有一定的关系。因此，与姜黄素药理活性有关的研究已成为了一个热点。目前的研究表明：姜黄素作为COX-1，COX-2的抑制剂具有抗疟疾、抗氧化、抗衰老等方面的活性。

过去几年，随着不对称有机催化研究的迅速发展，出现了一系列可以催化不对称共轭加成的叔胺-硫脲类有机小分子催化剂。经过研究人员的不懈努力，该类催化剂已成功应用于硝基烯烃与丙二酸酯、硝基烷烃和β-萘酚的不对称共轭加成反应。该类叔胺-硫脲类有机小分子催化剂通过氢键的作用同时活化了硝基烯烃和亲核试剂，得到了高对映选择性的手性产物。尽管基于叔胺-硫脲类有机小分子催化剂的不对称共轭加成反应的研究已有很大的发展，但是，对其应用范围的研究仍在进行中；尽管姜黄素类似物具有良好的药理活性，但是，对手性姜黄素类似物的合成尚无公开报道。

发明内容

本发明的目的是设计并合成新的手性催化剂并将其应用于手性姜黄素类似物的合成中，为此，提供一种基于有机催化的合成手性姜黄素类似物的新方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

一种催化合成手性姜黄素类似物的方法，其特征是，以硝基烯烃和姜黄素类似物为原料，分别以含有一个或一个以上的叔胺、一个或一个以上的硫脲功能基团的催化剂为催化体系，于溶剂中进行反应，反应时间0.5～15天，反应温度-40～40^oC，生成共轭加成产物，其反应通式为：

，

式中，R₁、R₂为脂肪族和芳香族基团；

所述的叔胺-硫脲有机催化剂的结构为：

 ，

式（1）中：R₁为含有叔胺的金鸡纳碱衍生物；R₂、R₃为各自不同或相同的芳香族取代基；R₄为磺酰基取代基；

所述的硝基烯烃的结构式为以下的结构式之一：

 ，

其上式(2)中：R₁～R₅为氢、甲基、甲氧基、卤原子或硝基；式(3)中：R₆为C_1-7烷基；式(4)中：X为氧原子或者硫原子；

所述的姜黄素类似物的结构式为：

 ，

式(5) 中：R₁～R₅为氢、甲基、甲氧基、卤原子；

所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、正己烷、环己烷、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲基叔丁基醚中的一种；