[发明专利]一种制备(S)-奥拉西坦的方法无效
申请号: | 201110024008.8 | 申请日: | 2011-01-21 |
公开(公告)号: | CN102603600A | 公开(公告)日: | 2012-07-25 |
发明(设计)人: | 叶雷;陈宇瑛;李坤;荣祖元;于媛媛;平原 | 申请(专利权)人: | 重庆润泽医疗器械有限公司 |
主分类号: | C07D207/273 | 分类号: | C07D207/273 |
代理公司: | 重庆弘旭专利代理有限责任公司 50209 | 代理人: | 周韶红 |
地址: | 401120 重庆市渝北区双凤*** | 国省代码: | 重庆;85 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 制备 奥拉西坦 方法 | ||
1.一种制备(S)-奥拉西坦的方法,其特征在于:采用甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条件下反应,过滤、无机醇洗涤滤液、浓缩再经萃取、分离通入氨水制得(S)-奥拉西坦粗品和粗品的纯化处理,所述甘氨酸乙酯盐酸盐先要采用乙醚和氨气游离成甘氨酸乙酯;所述纯化处理是先将粗产品用水溶解后通过强酸性阳离子交换树脂并收集,再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液,使所述收集的溶液的pH值为中性时完成,然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品溶于其良性溶剂中,并在室温下制成饱和溶液,然后在密闭环境下用其不良溶剂扩散,所述不良溶剂的用量为(S)-奥拉西坦饱和溶液体积的3-8倍;所述采用不良溶剂扩散的温度为21-23℃,扩散时间为5-7天。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述纯化处理是将粗产品用水溶解后通过强酸性阳离子交换树脂并收集,再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液,使所述收集的溶液的pH值为中性时完成,所述粗产品用水溶解后进行离子交换树脂处理,其中粗产品∶水=1克∶0.6毫升,所述粗产品∶所述强酸性阳离子交换树脂=1克∶6毫升;然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品溶于无水乙醇或正丁醇,在18℃下搅拌制成饱和溶液,在密闭环境下用所述饱和溶液体积5.8倍量的无水乙醚在22℃下扩散6天,将析出的晶体经过滤、干燥得到(S)-奥拉西坦产品。
3.如权利要求1或2所述的方法,其特征在于:所述醇溶剂为无水甲醇或无水乙醇,所述反应过程中的碱性条件是通过加入碳酸氢钠调控的,所述(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯;所述各物料的用量比例以摩尔比计为甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯=1∶0.8~1.3∶1~1.5,所述无水甲醇的用量为碳酸氢钠的5~10倍,以重量份计。
4.如权利要求3所述的方法,其特征在于:所述对甘氨酸乙酯盐酸盐的游离是将甘氨酸乙酯盐酸盐加入乙醚中,再在低温下通入氨气;所述通入氨气的温度为-4℃~-5℃,所述甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol∶1000~1500ml∶1~1.5mol。
5.如权利要求3所述的方法,其特征在于:所述(S)-奥拉西坦粗品的制备是先将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中,冰冷至-4℃~-5℃,通入氨气,过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙酯,其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol∶1000~1500ml∶1~1.5mol;然后加入碳酸氢钠和无水甲醇、滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯,所述滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯的时间为2~3小时,控制pH为8~9,反应25~27小时,反应温度为65~70℃;过滤、用乙醇充分洗涤滤液、浓缩,浓缩物溶于水、再加入4倍滤液重量的氯仿进行萃取、水相浓缩、柱层析分离,最后加入重量百分浓度为25%~28%的氨水,在20~30℃下反应5~8小时制得(S)-奥拉西坦粗品;所述甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯=1∶0.8~1.3∶1~1.5,以摩尔比计;所述无水甲醇的用量为碳酸氢钠重量的5~10倍。
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