[发明专利]一种制备（S）-奥拉西坦的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备奥拉西坦的方法，具体涉及一种制备(S)-奥拉西坦的方法，属于化学合成领域。 

背景技术

奥拉西坦(oxiracetam)，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，该药于1987年在意大利上市，奥拉西坦是由两种异构体(S)-奥拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奥拉西坦((R)-oxiracetam)组成的消旋体。关于奥拉西坦的报道，公开其是一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)环状衍生物，能促进脑内ATP，促进乙酰胆碱合成并增强神经兴奋的传导，对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用，可以增强记忆，提高学习能力，是治疗阿尔茨海默型痴呆(AD)、脑血管性痴呆(VD)等病症的有效药物之一。 

关于合成(S)-奥拉西坦的报道，美国专利4,797,496和WO 93/06826公开了的制备oxyracetam的方法，该文献中公开的方法包括从手性β-羟基丁内酯获得手性烷基3，4-环氧丁酸酯，使所得产物与N保护的甘氨酰胺反应并使所得产物进行N脱保护，然后经环化得到旋光纯oxyracetam，该方法的步骤相对较少，但是由于手性烷基3，4-环氧丁酸酯合成收率极低而造成该方法成本高。美国专利US4173569述及了另一种(s)-奥拉西坦的合成方法：(s)-γ-氨基-β-羟基丁酸为起始原料，经甲硅烷基化试剂保护羟基，环合后的产物与卤代乙酸乙酯反应，反应产物经脱保护基，氨解，最后得到目标化合物；此种制备方法不适合于工业化规模生产，使用保护基对羟基进行保护会增加反应步骤，浪费原料，耗时较长，增加成本，使总收率降低。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种收率高、纯度高、特别适于药物应用所需的(S)-奥拉西坦的制备方法。 

本发明目的是通过以下技术方案实现的： 

一种制备(S)-奥拉西坦的方法，其特征在于：采用甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条件下反应，过滤、无机醇洗涤滤液、浓缩再经萃取、分离通入氨水制得(S)-奥拉西坦粗品和粗品的纯化处理，所述甘氨酸乙酯盐酸盐先要采用乙醚和氨气游离成甘氨酸乙酯；所述纯化处理是 先将粗产品用水溶解后通过强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的pH值为中性时完成，然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品溶于其良性溶剂中，并在室温下制成饱和溶液，然后在密闭环境下用其不良溶剂扩散，所述不良溶剂的用量为(S)-奥拉西坦饱和溶液体积的3-8倍；所述采用不良溶剂扩散的温度为21-23℃，扩散时间为5-7天。 

为了提高交换容量、交换速度，本发明强酸性阳离子交换树脂优选为732#强酸性阳离子交换树脂；本发明强碱性阴离子交换树脂优选为711#强碱性阴离子交换树脂。 

为了更进一步提高本发明(S)-奥拉西坦产品收率和纯度，本发明纯化处理过程中，所述强酸性阳离子交换树脂的用量为：所述粗产品∶所述强酸性阳离子交换树脂＝1克∶6毫升。 

本发明良性溶剂是指(S)-奥拉西坦在其内溶解度大于10克/100克溶剂，不良溶剂是指(S)-奥拉西坦在其内溶解度在1克/100克以下的溶剂，对于良性溶解(易溶溶剂)和不良溶剂(微溶或难溶溶剂)的定义是本领域技术人员均知晓的。 

为了使制得的(S)-奥拉西坦纯度更高，本发明良性溶剂优选为无水乙醇或正丁醇；本发明不良溶剂优选为无水乙醚、石油醚或正己烷；其中所用试剂均可为分析纯或化学纯度级别。 

为了进一步使制得的(S)-奥拉西坦纯度更高、结晶物更稳定，本发明不良溶剂的用量优选为(S)-奥拉西坦饱和溶液体积的5-6倍。 

具体地说，本发明纯化处理是将粗产品用水溶解后通过732#强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过711#强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的pH值为中性时完成，所述粗产品用水溶解后进行离子交换树脂处理，其中粗产品∶水＝1克∶0.6毫升，所述粗产品∶所述732#强酸性阳离子交换树脂＝1克∶6毫升；然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品溶于无水乙醇或正丁醇，在18℃下搅拌制成饱和溶液，在密闭环境下用所述饱和溶液体积5.8倍量的无水乙醚在22℃下扩散6天，将析出的晶体经过滤、干燥得到(S)-奥拉西坦产品。