[发明专利]单分散纳米氨曲南脂质体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有纳米氨曲南的药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种单分散纳米氨曲南脂质体制剂及其制备方法。

背景技术

氨曲南最早由施贵宝(Squibb)公司开发，是第一个成功用于临床的单环β-内酰胺类抗生素，于1984年首先在意大利上市，随后在欧美许多国家上市，1987年在日本上市。氨曲南的化学名称为：[2S-[2α，3β(z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸，分子式C₁₃H₁₇N₅O₈S₂，分子量435.43。本品具有低过敏性、使用安全、毒副作用低、不良反应少、抗菌谱较窄、特异性强、联合用药广泛等优势，通过近年广泛的临床使用和市场推广，氨曲南制剂的疗效和安全性得到有效验证。临床研究认为氨曲南对革兰氏阴性菌所导致的肺部感染、腹腔感染、胆道感染、骨和关节感染、皮肤和软组织炎症感染有很好的临床疗效，尤适用于尿路感染，也用于败血症，在临床上已广泛使用。

氨曲南具有多种晶体结构形式，分为α，β，γ，δ等型，其中α型在水中的溶解度较大，但容易吸湿，且流动性较差，存储稳定性差，因此不能用来做制剂，β型不容易吸湿，且流动性好，其固态稳定性更好，故药用的氨曲南一般为β型，但β型氨曲南在水中的溶解度很小。

目前市场上现有的注射用氨曲南主要是氨曲南和L-精氨酸的混合物，在生产、运输、储存等振动过程中氨曲南和L-精氨酸这两种成分容易分层导致混合不均匀，此外目前的氨曲南制剂的稳定性较差，长期放置有关物质增加很多，pH值变化很大，不能满足有效期时间内的质量要求。

中国专利文件CN1030238A公开了一种配制氨曲南L-精氨酸的混合物，是将L-精氨酸和氨曲南混合，再将其溶于水并冷冻干燥而得L-精氨酸和氨曲南的混合物，但存在制剂的稳定性差，长期放置有关物质增加很多等问题。

中国专利文件200910014974.4公开了一种氨曲南亚微乳冻干制剂，其所用组分生物降解聚合物不适合于注射剂应用，对人体有很大的危害，所公开的氨曲南亚微乳冻干制剂不能用于临床，不能用于实际生产。。

脂质体(liposome)自60年代末问世以来，70年代初便开始作为药物载体应用。它是一种定向药物载体，具有类细胞结构，进入体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能并改变被包封药物的体内分布，使得药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积累，从而提高药物的治疗指数、减少药物治疗剂量和降低药物毒性。

中国抗生素杂志【2001，26(2)：123-126】报道了两性霉素B是一种有效的抗真菌药物，但对多数哺乳动物的毒性也较大。若用脂质体包封，则可使其毒性显著降低而不影响抗真菌活性。

中国专利ZL200810088955.1公开了一种氨曲南脂质体冻干制剂及其制备方法，但其制备过程比较复杂，在制备过程中采用了氯仿溶解磷脂，毒性大；高速均粒机制备脂质体，存在能耗大、生产效率低、微粒粒径大且分布范围广、体系重现性差等缺点。

发明内容

为了克服现有技术的不足，解决现有技术制备注射用氨曲南制剂的稳定性较差，长期放置有关物质增加很多，pH值变化很大，不能满足有效期时间内的质量要求的问题，本发明提供一种稳定的氨曲南/精氨酸组合物制剂及其制备方法，解决了以上问题，为氨曲南的使用提供了更加可靠的技术支持。

本发明利用膜乳化技术制备得到稳定的单分散纳米氨曲南脂质体制剂，同时克服了现有技术在制备氨曲南脂质体需要使用有毒溶剂的缺点。膜乳化技术是1991年由日本科学家提出来的一种乳化方法，该法在制备各种乳剂、微粒方面具有独特优势，因而近10多年来备受关注。传统乳化方法如胶体磨、机械搅拌、超声等普遍存在能耗大、生产效率低、微粒粒径大且分布范围广、体系重现性差等缺点，而膜乳化法制备的微粒尺寸均一、包封率高、稳定性好，乳化过程能耗较低、条件温和，重现性较好，在化妆品、食品、医药等领域获得了广泛应用。

本发明的技术方案如下：

本发明的目的之一是提供一种单分散纳米氨曲南脂质体组合物，该脂质体制剂含有氨曲南、精氨酸、磷脂、胆固醇，抗氧化剂。

本发明的单分散纳米氨曲南脂质体制剂中所述组分的重量配比为：

成分                          重量份数

氨曲南：                      1～5