[发明专利]制备S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的方法

说明书

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及拆分混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘，从而获得S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的方法。

背景技术

2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘是制备多巴胺受体激动剂的重要中间体，其化学式见下：

这类化合物包括盐酸罗替戈汀，作为治疗帕金森氏症的一种贴剂已经在欧洲和美国上市。盐酸罗替戈汀是一种具有一个手性中心的手性化合物，结构式如下：

US4657925表明盐酸罗替戈汀药理活性是其R构型对映体的140倍。故该手性中心的合成是合成整个药物最关键的步骤。到目前为止只有US4968837公开了最实用的合成S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘中间体的方法，其方法是将混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘与L-二苯甲酰酒石酸(简称L-DBTA)，在乙酸乙酯中成盐，然后再用乙酸乙酯或乙醇精制其L-DBTA盐从而达到分离R与S构型化合物的目的。

混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘与L-DBTA的盐旋光度为-73至-78度。纯的S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘与L-DBTA的盐旋光度为-103至-108度。因此需要精制所得盐的旋光度大于-98度才能保证最终合成的罗替戈汀产品有合格的光学纯度。然而，经过实验研究发现，US4968837公开的方法中乙酸乙酯在热或冷的情况下对L-DBTA盐几乎都不溶解，根本没有精制作用，其另外一种精制溶剂乙醇精制效果很不稳定，精制产物中有时R构型多，有时S构型多。大量实验研究表明该方法根本不能稳定可靠地生产S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘。

因此，目前存在对合成S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘中间体的方法的需求。

发明内容

本发明的目的在于提供制备S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的方法。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

本发明提供一种制备S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的方法，所述方法包括：

(1)将混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油与L-二苯甲酰酒石酸在醇中成盐；

(2)用醇或酮对步骤(1)得到的所述盐进行精制，得到旋光度高于-98度的L-DBTA盐。此盐可以用本领域人员熟知的碱化提取方法脱去L-DBTA，得质量合格的S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘，可以用于制备药物罗替戈汀。

在上述方法中，步骤(1)中采用的混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油优选通过2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐与氢氧化钠反应制成；

进一步优选地，所述反应包括以下步骤：

将2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐溶解于氢氧化钠和乙醚的混合溶液中，分出醚层后用水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压蒸干溶剂得到混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油。

其中，所述2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐与氢氧化钠的反应摩尔比优选为1∶2.4～1∶3；更优选1∶2.5。

在上述方法中，步骤(1)中采用的所述醇优选为低级醇；进一步优选地，所述醇为选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种；更优选地，所述醇为乙醇。

所述步骤(1)的成盐反应优选包括以下步骤：

将L-二苯甲酰酒石酸在醇中加热溶解，保持温度滴加混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油，之后将反应体系升温到60～85℃，反应0.5～2小时后，停止加热，将反应体系降温至25～50℃，过滤得到盐；

进一步优选地，所述成盐反应温度为75℃，反应时间为1小时，然后在45℃析出得到的盐。

其中，由于L-DBTA具有两个酸性基团，故与2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基成盐时，一个L-DBTA可以结合两个分子的碱基，形成不希望得到的副产物，影响旋光度的测定和之后的精制拆分。为了防止此类副产物的形成，必须运用过量的L-DBTA，碱基油往L-DBTA的醇溶液中缓慢滴加的加料方法。在本发明的方法中，所述成盐反应中混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油∶L-DBTA优选为1∶1.1～1∶1.5(摩尔比)，碱基油∶醇优选为1∶9～1∶16(重量体积比g∶ml)。