[发明专利]一种盐酸噻加宾的合成方法及无水盐酸噻加宾的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸噻加宾的合成方法及制备其无水制剂级的方法。 

背景技术

 (R)-(-)-N-[4,4-二(3-甲基-2-噻吩基)-1-丁基-3-烯]哌啶-3-甲酸盐酸盐，其通用名称为盐酸噻加宾（Tiagabine Hydrochloride）。USP 5, 010, 090 最早报道了盐酸噻加宾的合成及其作为GABA摄取蛋白抑制剂。在1996年由Novo Nordisk公司首先在丹麦和法国上市，现已在全球许多国家上市。作为一新型作用模式的抗癫痫新药，该药是抗癫痫药物治疗的一个重要突破。对于约30% 现有药物难控制的癫痫发作，它具有显著的疗效。同其它抗癫痫药物相比，其副作用温和而无耐药性，临床研究表明，该药更适合长期服用（1. P. K. Datta and P. M. Crawford, Seizure2000, 9:51-57; 2. Paul Mckee, Seizure, 2004, 13:478-480）。 

专利USP 5, 010, 090提供了盐酸噻加宾的合成工艺路线如下，且提供了N-烃化剂中间体6 [4-溴-1.1-二(3-甲基-2-噻吩基)-1-丁烯]的2种不同的合成方法（见路线A和B）。 

在合成路线A中，中间体6的合成步骤较繁琐, 需二步格氏反应，3-甲基噻吩甲醛来源困难且环丙基溴价格太高; 在合成路线B中: 中间体6的合成，缺点在于正丁基锂来源困难，不易大工业化生产, 且需极低温反应条件。另外其余步骤还存在一些问题：如烃化收率低，仅有50%。 

此后专利CN 1288145C提出了下列合成技术路线： 

同年专利CN 1314684C也提出了下列合成技术路线：

以上2个中国专利的合成路线C和D中，与技术路线A和B不同之处也是在于N-烃化剂 [4-溴-1.1-二(3-甲基-2-噻吩基)-1-丁烯] 的合成方法。N-烃化剂14和16的合成，首先需要由三苯基磷和1,3-二溴丙烷，或由3-溴-1-丙醇二氢吡喃 (THP)的保护物来制备三苯基膦盐，步骤均较为繁琐，且成本太高；还存在缩合和烃化收率太低等问题。

盐酸噻加宾在潮湿的酸性或碱性潮湿的条件下，或光照条件下均易分解，且其易被氧化；在极性有机溶剂中，如小分子的醇中溶解度较大，而在极性较小的有机溶剂如乙醚、二氯甲烷和乙酸乙酯中，其溶解度较小。 

专利（CN 1225094A, USP 5, 958, 951）中提到如果在有机溶剂中制备和分离盐酸噻加宾，盐酸噻加宾中会含有不必要的结晶溶剂。这是因为有机溶剂与结晶形成笼形物（chalthrathes），即结晶与有机溶剂形成的溶剂化（solventation）物。而这些结晶溶剂是不需要的，在盐酸噻加宾做成制剂后，这些溶剂对人体可能产生毒害，也有可能引起药物制剂中各成分之间的相互作用，从而影响剂型的稳定性。故专利CN1225094A给出在酸性水溶液中，高收率制备盐酸噻加宾结晶的方案，将离心和过滤得到含水份的结晶，经40 °C以下真空干燥得到稳定的无水盐酸噻加宾。 

但是来自于酸性水中的粉末为超细晶体，过滤难度较大，且含水量高，低于40°C时干燥较为困难，故美国药典规定盐酸噻加宾原料药的含水量最大可允许5%。但是含水的盐酸噻加宾不稳定，储存时易分解，颜色加深。此外，现有技术中并没有能够有效地减少盐酸噻加宾中杂质含量的方法。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备工艺简单、成本低的盐酸噻加宾的合成方法及无水盐酸噻加宾的制备方法。 

本发明提供的盐酸噻加宾的前体，结构式如下： 

。

本发明提供的盐酸噻加宾的合成方法，用反应式表示如下： 

X, X’ = Cl, Br或I; X, X’为相同或不相同的基团。

R和R’ 均为1-8碳的烃，R和R’ 为相同或不相同的基团。 

本发明的盐酸噻加宾的合成方法，其具体步骤如下：