[发明专利]阿昔洛韦关键侧链的化学合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及医药化工中间体合成领域，特别是一种阿昔洛韦关键侧链2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酸酯的化学合成方法。

(二)背景技术

核苷类衍生物因为其能够选择性的进入病毒的DNA或RNA，抑制病毒DNA或RNA的复制过程，成为治疗病毒性感染疾病的重要药物，如用于治疗如疱疹病毒、带状水痘病毒、艾滋病毒、肝炎病毒、巨细胞病毒等。尤其是9位取代的嘌呤类衍生物，如阿昔洛韦，更昔洛韦，泛昔洛韦等已成为国内外抗病毒医药市场上令人瞩目的活跃品种。目前在治疗领域中，核苷酸类药物占据了很大的比重，已成为全球令人瞩目的活跃品种之一，预计在今后较长时期内，该类药物的市场需求仍将保持强劲的增长势头。

2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酸酯是合成阿昔洛韦、盐酸伐昔洛韦等核苷类抗病毒药物的关键侧链，也是合成黑色素抑制剂酪氨酸酶，寡核苷酸，无环鸟苷等药物中间体的关键原料(Eur.J.Med.Chem.，2010，45，639)。现有技术合成2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酸酯的化学合成方法报道主要有以下几种：(1)当量二氧五环和醋酐为原料，在硫酸作为酸性催化剂作用下于100℃反应7h开环酯化(J.Am.Chem.Soc.1946，68，735)。以浓硫酸为催化剂时，它要求设备耐酸性强且混料操作危险系数大，易发生过热碳化，甚至有冲料爆炸的危险，且后处理较复杂。(2)以二氧五环和乙酰溴在低温下反应，然后用醋酸钠的醋酸溶液处理，再经减压蒸馏得到产物，三废量大，由于选择性不高，反应必须控制在低温下进行，存在能耗较高、收率较低、反应时间较长，后处理麻烦等诸多问题(Chem.Pharm.Bull.，1988，36，1153，收率60％)。且该反应在低温状态下一旦引发，瞬间放出大量的热量将导致反应冲料等事故发生，反应不易控制，存在较大的安全隐患。(3)HiroshiShiragami等(Nucleosides and Nucleotides，1995，14，337；J.Med.Chem.，1981，24，1177.)以对甲苯磺酸、硫酸、磷酸、对氨基苯磺酸为酸性催化剂对2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酸酯的合成做了对比研究，产率较低(＜50％)，且催化剂在产物中溶解度较好，后处理需要高真空减压蒸馏，工业化生产受限。(4)以FeCl₃为催化剂，当量的醋酐与二氧五环于100℃反应合成2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酸酯，存在三废量大，重金属的后处理较繁杂等问题(DE 965696，1951)。。

因此寻找具有高选择性、反应条件温和、环境友好的的催化剂，减少三废，是合成2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酸酯的当务之急。

(三)发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种在酸性树脂催化下的2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酸酯的化学合成方法，该合成方法具有反应收率高、反应条件温和、环境友好、催化剂可回收套用的优点。

本发明为解决上述技术问题，采用如下技术方案：

一种2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酸酯(IV)的化学合成方法，是以二氧五环(II)和醋酐(III)为原料，在催化剂作用下制得，所述的催化剂为酸性树脂(I)，所述的酸性树脂选自下列一种或任意几种任意比例的混合：001×7系列强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂、001×8系列强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂、D001系列大孔强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂、D113系列大孔弱酸性丙烯酸系阳离子交换树脂、110(111)系列丙烯酸系阳离子交换树脂、D151/D152系列大孔丙烯酸系弱酸性阳离子交换树脂、NKC干氢树脂。

本发明的反应式如下所示：

本发明所的酸性树脂优选下列一种或任意几种任意比例的混合：001×7系列强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂、001×8系列强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂、D001系列大孔强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂、NKC干氢树脂。

本发明所述酸性树脂与二氧五环的投料质量比为0.001～1∶1，优选为0.005～0.5∶1。

本发明所述二氧五环和醋酐的投料摩尔比一般为1∶0.5～10，优选为1∶1～5。

本发明所述二氧五环和醋酐的反应在0～120℃的温度条件下进行，优选在20～120℃的温度条件下进行，更优选在20～100℃的温度条件下进行。

本发明反应过程中可以GC跟踪反应，反应结束后，可用常规操作进行分离纯化，具体可采用如下方法：过滤除去催化剂，所得反应液经减压蒸馏得2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酸酯。过滤得到的催化剂可以重复使用。