[发明专利]吡咯衍生物的制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别涉及一类吡咯衍生物及制备方法，以及该化合物在制备酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂中的应用。

背景技术

以下仅作为背景资料提供而不认为是本发明的先前技术。

哺乳动物细胞具有相似的分子机制，在整个细胞周期内调节细胞的增殖、分化和死亡。其中，蛋白质磷酸化是跨膜或细胞内信号转导的主要作用机制，具有调控细胞循环的功能，而磷酸化又受到蛋白激酶(PKs)和蛋白磷酸酶的控制。蛋白激酶是目前已知的最大蛋白家族，所有激酶都有个非常保守的催化核心和多样的调控模式。蛋白激酶的作用是将ATP的γ磷酸基转移至它们底物上特定的氨基酸残基。依据这些氨基酸残基的特异性，将这些激酶分为4类，其中主要的两类是蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(STKs)和蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。真核生物中，细胞表面的受体和细胞核内的转录系统之间存在物理的分隔和距离，细胞外信号通过受体影响某些蛋白激酶的级联系统的作用，经多步蛋白质的磷酸化，最后改变转录因子的活性，使基因转录激活或阻滞。其中，蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶在正常细胞的信号转导机制中具有重要作用，它们的异常表达将导致许多疾病的产生，如肿瘤、动脉硬化、牛皮癣和炎症反应等，因而调控这些激酶的活性，恢复生理平衡可以作为一种新的治疗手段。

酪氨酸激酶家族以跨膜受体(受体酪氨酸激酶，RTKs)或胞质形式(非受体酪氨酸激酶，CTKs)广泛地参与细胞信号转导。人体基因组中，蛋白激酶组包括30种酪氨酸激酶家族，共含有90种不同的蛋白酪氨酸激酶，其中58种是受体酪氨酸激酶。对酪氨酸激酶更为详细的讨论，参见Manning G，Science，2002，298：1912，其全文包括任何绘图作为一整体提出，通过引用结合到本文中。受体酪氨酸激酶是一类具有胞质区域的跨膜蛋白，胞外区是配体结构域，配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括胰岛素和多种生长因子。胞内段是蛋白酪氨酸激酶的催化部位，并具有自磷酸化位点，其内在催化活性在与配体结合时被激活。这类受体主要有c-Met(肝细胞生长因子)，EGFR(表皮生长因子受体)、VEGFR(血管内皮生长因子受体)、PDGFR(血小板衍生生长因子受体)、FGFR(成纤维细胞生长因子受体)等。最重要的下游信号级联反应是由RTKs活化，其中包括ERK/MAPK信号通路，PI-3激酶-AKT信号通路以及JAK/STAT信号通路。PTKs维持所有这些不同转导途径中相互间的信号通讯，最终调控基因的转录。此外，其它的级联反应也可以被使用。非受体PTKs的调节机制差异较大，它们通过与跨膜受体发生物理性作用，进而参与细胞外信号响应(Grosios k，et al，Drugs Fut，2003，28：679)。

在许多细胞内的信号蛋白(例如Shc、Grb2、Src、Cbl、磷脂酶Cg和3’-磷酸肌醇激酶[PI-3kinase]等)中，这些被磷酸化的酪氨酸残基作为对接位点存在于磷酸酪氨酸的结合区域中。在细胞膜中这些被活化的复合物促使了最初的信号级联反应，这对下游信号以及生物效应具有关键的作用。如果，受体缺乏催化活性，可以与非受体PTKs相偶联，通过非共价联合与一个受体亚基的胞质区域形成“二元受体”。最重要的下游信号级联是由RTKs活化，其中包括ERK/MAPK信号通路，PI-3激酶-AKT信号通路以及JAK/STAT信号通路。PTKs维持所有这些不同转导途径中相互间的信号通讯，最终调控基因的转录。此外，其它的级联反应也可以被使用，例如胰岛素受体(InsR)利用腺苷酰环化酶信号转导系统，活化cAMP依赖的丝氨酸-苏氨酸特殊蛋白激酶。

非受体酪氨酸激酶(CTKs)的调节机制差异较大，它们通过与跨膜受体(例如荷尔蒙、细胞因子和生长因子受体)发生物理性作用，进而参与胞外信号响应。在细胞周期的特定阶段，当这些受体与细胞外的配体或细胞黏着成分相结合时即被活化。