[发明专利]合成2-硫杂二环[3.1.0]-3-己烯-6-甲酸酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种酯的合成方法，更具体的说，涉及合成2-硫杂二环[3.1.0]-3-己烯-6-甲酸酯(结构式1)的方法。

背景技术

据世界卫生组织估计，全球有1％的人患有幻觉、妄想、运动失调、回避社交和认知缺陷等症状精神分裂症。目前，抗精神分裂症药物大多通过减少大脑内神经递质多巴胺的水平来发挥疗效(如氯丙嗪、氟哌啶醇等)，但存在锥体外系运动障碍等副作用。其它通过抑制D2受体(如5-羟色胺2A受体，5-HT2A)与其他受体相结合而发挥疗效，但存在引起体重增加、催乳素和血糖水平升高等副作用。因而，迫切需要更安全的抗精神病药物。

最近，一项临床II期试验显示，新药LY2140023(结构式2)(美国Eli Lilly公司)为谷氨酸受体激动剂，能特异性地作用于代谢型谷氨酸2/3(mGlu2/3)受体、减少突触前谷氨酸递质的释放，能有效治疗精神分裂症，且无同类药的不良反应(Patil，S.T.，Zhang，L.，Martenyi，F.，et al.Nature Medicine，2007，13(9)，1102-1107；Rorick-Kehn L.M.，et al.J.Pharm.Experiment.Therapeutics.2007，321(1)，308-317；Rorick-Kehn，L.M.，Johnson，B.G.，Knitowski，K.M.et al.Psychopharmacology，2007，193(1)，121-136)，这为精神分裂症这种破坏性极大的疾病带来一种新的疗法。

结构式1    结构式2    结构式3

杂环氨基酸化合物(结构式3)也是代谢型谷氨酸受体II(mGlu2)激动剂，动物实验表明化合物3在小鼠大脑皮层中可有效地、立体选择性地取代代谢型谷氨酸II/III型受体拮抗剂与受体的结合、可调节受体的功能。因而，这一化合物(结构式3)可用作研究代谢型谷氨酸受体功能的探针，也是治疗慢性及急性神经衰弱疾病如痉挛、麻木、焦虑、抑郁、呕吐等的潜在药物，具有重要的医学价值。((a)Monn，J.A.；Valli，M.J.；Massey，S.M.；et al.J.Med.Chem.1999，42(6)，1027-1040；(b)Moher，E.D.；Monn，J.A.；Pedregal-Tercero，C.(Eli Lilly andCompany，USA).PCT Int.Appl.，WO 2003104217A2(CN 101084236)，2003；(c)Massey，S.M.；Monn，J.A.；Valli，M.J.(Eli Lilly and Co.，USA)，USP 5688826，1997)。

参见以上三种结构式的物质，其中，2-硫杂二环[3.1.0]-3-己烯-6-甲酸酯，见结构式1)是合成杂环氨基酸化合物(见结构式2，结构式3)的关键中间体。

利用噻吩与重氮乙酸酯间的环丙烷化反应是合成结构式1的化合物的最简洁的方法之一。重氮乙酸酯的环丙烷化反应需在加热、光照或催化剂作用下进行。文献(Steinkopf，W.；Augestad-Jensen，H.Annalen，1922，428，154.)报道采用加热或者光照噻吩与重氮乙酸酯的混合物能获得结构式1的环丙烷化产物，但产率低。也可采用Rh、Cu等金属化合物催化上述反应，在温和条件下获得更高的收率。用Rh₂(OAc)₄催化上述反应，得到58-71％的产率的2(Gillespie，R.J.；Porter，A.E.A.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1979，(11)，2624-2628)，但在近期的专利中(USP 5688826，1997)，Eli Lilly公司采用1mol％的Rh₂(OAc)₄催化噻吩与重氮乙酸酯的反应，仅得到38％收率的结构式1化合物。然而，Rh催化剂价格十分昂贵，增加了生产过程的成本、限制了其大规模应用。