[发明专利]一种制备头孢呋辛酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备头孢呋辛酸的方法，属于药物合成领域。

背景技术

头孢呋辛系列属第2代头孢菌素，具有广谱抗菌作用，不但对革兰氏阳性球菌有较强的抗菌活性，而且对某些革兰氏阴性细菌也有很好的抗菌活性，尤其在革兰氏阳性与革兰氏阴性细菌混合感染的治疗中，更是优先选用该药物。其对细菌所产生破坏药物作用的水解酶具有高度稳定性，在临床应用中极少发生不良反应。

头孢呋辛最先由葛兰素威康公司开发成功并获得专利。该产品于1978年在英国、爱尔兰、德国和意大利首先上市，商品名为“西力欣”，随后在全球许多国家地区销售。1987年12月28日通过美国FDA审批，1988年在美国上市。在20世纪90年代初，该药已成为世界畅销抗感染药物。目前，已被英、美、日等多国药典和我国2000年版药典收载。

头孢呋辛酸(Cefuroxime acid)，即(6R，7R)-7-[[2-呋喃基(顺-甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-氨基甲酰基氧甲基头孢-3-烯-4-羧酸，其是合成头孢呋辛、头孢呋辛酯、头孢呋辛钠等产品的重要中间体，目前已报道多条合成路线，主要工艺路线为：

1、以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)和甲氧亚胺呋喃乙酰铵(SMIA)为原料，先在二氯甲烷或二氯乙烷等体系中将SMIA做成酰氯，然后和溶解后的7-ACA进行N-酰化反应，再在强碱性环境下将3位的乙酰基水解掉，最后在水相中用盐酸结晶析出3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸，再将3-位的羟基改造成氨甲酰氧甲基得到头孢呋辛酸。

该方法生产成本较高，因有酰氯参与反应，产品中杂质较多，纯度低，不易达到药用要求。虽然随后发展出了直接用甲氧亚胺呋喃乙酰铵进行N-酰化反应的方法，但是改善效果不明显。

2、将7-ACA通过选择性水解3位酯基制得关键中间体3-脱乙酰基-7-氨基-头孢烷酸(7-DACA)，然后经两条途径得到头孢呋辛酸。

第一条途径先将7-DACA的3位羟甲基改造为氨甲酰氧甲基后，再在7位氨基引入顺式-2-(2-呋喃基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸得到头孢呋辛酸，这条途径的缺点是用异氰酸酯改造7-DACA的3位羟甲基同时与7-DACA的7位氨基反应，导致产品的收率较低，现在一般不采用这条路线。

第二条途径是将7-DACA的7为氨基引入顺式-2-(2-呋喃基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸得到3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸，再将3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸的3位羟甲基改造为氨甲酰氧甲基制得头孢呋辛酸。经过国内同行的钻研改进完善，该路线已经达到较高水平。但该途径普遍都是采用酰氯法在7-DACA的C7-位引入(顺式)-2-(2-呋喃基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸(SMIFA)，在一定程度限制了其工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备头孢呋辛酸的方法，该工艺操作简单、三废排放少、收率高，适于工业化生产。

为了实现本发明的目的，本发明的头孢呋辛酸的制备方法，其包括如下步骤：

(1)将7-氨基头孢烷酸(7-ACA)用碱溶液选择性水解得到3-脱乙酰基-7-氨基-头孢烷酸(7-DACA)；

(2)用2-(2-呋喃基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸-(2，5-二氧代-吡咯烷基)-1-酯与7-DACA缩合得到3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸(DCCF)；

(3)用氯磺酰异氰酸酯改造3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸3位的羟甲基得到头孢呋辛酸。

其中，步骤(1)为：将有机溶剂与水混合作为混合溶剂，然后加入7-ACA，使其溶解，降温至-15～0℃；加入重量百分浓度为5-30％的碱溶液，控制pH为11～12、温度为-15～0℃的条件下进行选择性水解；水解完成后，调节pH至7～8，得到7-DACA。

其中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种，优选为甲醇；所述碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾的水溶液，或者氢氧化钠与氢氧化钾的混合溶液，优选为氢氧化钠的水溶液。混合溶剂中，所述有机溶剂与水的体积比1∶0.5～1.5；7-氨基头孢烷酸与有机溶剂的重量比为1∶4～6。

步骤(2)为：在步骤(1)制得的7-DACA中加入三乙胺(Et₃N)，然后加入2-(2-呋喃基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸-(2，5-二氧代-吡咯烷基)-1-酯，冰水浴下反应；反应完成后调节pH至2～3，酸化结晶、过滤、真空干燥，得到DCCF。