[发明专利]一种2-(3’-氨基-2’-氧-丙基)丙二酸酯盐及制备

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-(3’-氨基-2’-氧-丙基)丙二酸酯盐及制备。作为盐酸氨基乙酰丙酸(5-ALA)的类似物，可能具有与盐酸氨基乙酰丙酸类似的生理活性，从而成为一种光动力治疗(PDT)或光动力诊断(PDD)中的新的光敏剂。

技术背景

光动力药物是近年在某些癌症诊断和治疗、皮肤病治疗发展较快的领域。盐酸氨基乙酰丙酸(5-ALA)及其酯衍生物，作为为第二代光动力治疗药物，已在美国和欧洲用于严重痤疮、治疗光角化病和基底细胞癌以及用于膀胱癌的诊断和辅助治疗。

文献中报道5-ALA衍生物主要为以下几种类型：

5-ALA的羧酸酯衍生物

其中盐酸氨基乙酰丙酸甲酯，盐酸氨基乙酰丙酸正己酯与5-ALA相比，更易穿过生物酯膜，已正式在欧美市场上市(US 6034267；Photochem Photobiol.2006，82(4)，pp994-1015)。盐酸氨基乙酰丙酸β-香茅醇酯在惊醒临床前研究(Int.J.Med.Med.Sci，2009，1(7)，pp278-287)。

氨基取代物或氨基缩合物如二肽类似物(J.Med.Chem.，2000，43(25)，pp 4738-4746；J.Med.Chem.，2009，52(13)，pp 4026-4037)，

一种树状结构(Int.J.Biochem.Cell.Biol.2006；38，pp82-91)

随着对5-ALA衍生物的深入研究，可能会找到光敏活性更高，理化特性更优的光敏剂。

发明内容

根据5-ALA的结构特性，本发明设计了与盐酸氨基乙酰丙酸酯具有结构相似的化合物2-(3’-氨基-2’-氧-丙基)丙二酸酯盐，具有如下结构：

结构A：

其中R₁为甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，正戊基，异戊基，正己基，异己基等直链或支链烃基。

其中R₂为，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，正戊基，异戊基，正己基，异己基等直链或支链烃基。

R₁与R₂可为相同的取代基，也可为不同的取代基。HX代表医学上可接受的酸如氢卤酸、硫酸、磷酸及有机酸等。

制备2-(3’-氨基-2’-氧-丙基)丙二酸酯盐，涉及具有新结构的中间体，具有如下结构特征：

结构B：

其中R₃为苄基，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，正戊基，异戊基，正己基，异己基等直链或支链烃基。

其中R₄为，苄基，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，正戊基，异戊基，正己基，异己基等直链或支链烃基。

R₃与R₄可为相同的取代基，也可为不同的取代基。

R5，R6为氢原子，卤原子，烃氧基等，R5、R6可为相同的取代基，也可为不同的取代基。其中优选：

结构C：

R5，R6为氢原子，卤原子，烃氧基等，R5、R6可为相同的取代基，也可为不同的取代基。其中优选：

结构B化合物经催化氢化并成盐，可得到2-(3’-氨基-2’-氧-丙基)丙二酸酯盐。

结构C化合物采用氧化剂如IBX(二碘酰基苯甲酸)、DMP(1，1，1-三乙氧酰基-1，1-二羟基-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮)、六价铬试剂如Jone’s试剂进行氧化，可得到如结构B的化合物。

制备结构C的化合物，以化合物C优选结构为例，反应式如下：

采用烯丙基丙二酸酯为原料，采用环氧化或通过形成羟卤化物后在碱性环境脱水，得到环氧化合物。所使用的环氧化试剂为双氧水，过氧乙酸，间氯过氧苯甲酸等。

环氧化合物与二苄胺加成即可得到所需化合物2-(3’-N，N-二苄氨基-2’-羟基-丙基)丙二酸二酯。

实施例：

环氧化物2-(2’-环氧丙基)丙二酸二乙酯的制备

在500毫升烧瓶中，将40克烯丙基丙二酸二乙酯溶于400毫升二氯甲烷，